Je současná léčba "epidemie třetího tisíciletí" účinná?

Alzheimerova choroba je onemocnění projevující se syndromem demence. Je charakterizována progredujícím úbytkem kognitivních a funkčních schopností pacienta, postupným vývojem typických behaviorálních i psychologických příznaků, což vede k podstatnému snížení kvality života a v konečných stadiích k selhání základních životních funkcí. Představuje velmi závažný problém nejen z hlediska zdravotního a sociálního, ale v neposlední řadě i ekonomického. Na její léčbu se ročně vynakládají odhadem miliardy dolarů, jen v Severní Americe je dlouhodobě léčeno přes pět milionů lidí. V České republice se udává, že tímto onemocněním v současnosti trpí přes 100 000 osob. Celosvětově se odhaduje, že do roku 2050 vzroste počet nemocných až čtyřnásobně. Současná farmakoterapie neumožňuje Alzheimerovu chorobu léčit kauzálně, může však zpomalit její průběh a oddálit těžká stadia onemocnění.

Objevují se však pochybnosti, zda je rozšířená symptomatická léčba natolik účinná, aby lékaře opravňovala k tak široké proskripci těchto přípravků, jak je v současnosti zvykem, včetně jejich užívání řadu let. Navíc nechceme-li pouze oddalovat nepříznivý vývoj onemocnění, je třeba léčit ho kauzálně. Obojí tedy vyvolává potřebu hledání nových terapeutických přístupů, které by zasáhly do patogenetických mechanismů této handicapující choroby.

Dostupné farmakoterapeutické postupy jsou tedy symptomatické. Zahrnují léčbu inhibitory acetylcholinesteráz a podávání memantinu, což je nekompetitivní antagonista NMDA receptorů (receptorů pro N-methyl-D-aspartát). Ostatní léčebné postupy (jako například nootropika, scavengery volných kyslíkových radikálů, extrakt Ginkgo biloba, omega-3 mastné kyseliny, vasodilatancia či prekursory nervových růstových faktorů nebo estrogeny) mají spíše doplňkový význam, neboť jejich účinek nebyl dostatečně průkazně doložen v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích.

Patogeneze Alzheimerovy choroby - obzory se pootevřely

Příčiny Alzheimerovy choroby sice nebyly dosud zcela objasněny, ale jsou pochopitelně objektem četných výzkumů. Hlavní mechanismus, který se v její patogenezi pravděpodobně uplatňuje, je tvorba a následné ukládání patologické bílkoviny beta-amyloidu. Beta-amyloid vzniká z tzv. amyloidového prekursorového proteinu (APP), jejž za normálních podmínek alfa-sekretáza štěpí na krátké solubilní fragmenty. Jejich fyziologická role je dosud nejasná, některé teorie však připouštějí jejich neurotoxicitu.

U Alzheimerovy choroby je APP štěpen enzymy beta- a gama-sekretázou, čímž dochází ke vzniku delších fragmentů (o 40-42 aminokyselinách), které již nejsou solubilní. Z nich pak polymerací vznikají plaky charakteristické pro toto onemocnění. Fragment Aβ1‑40 má sklon k chybnému svinutí a zvýšenému ukládání do stěny cév, což vede k amyloidní angiopatii a ke zvýšenému riziku krvácení do mozkové tkáně. V neuronech se hromadí převážně fragment Aβ1‑42, jenž iniciuje kaskádu reakcí od uvolňování kyslíkových radikálů, interleukinů a dalších zánětlivých mediátorů, což vede k neurodegenerativním změnám. Kromě toho beta-amyloid nadměrně aktivuje enzym glykogensyntázu kinázu‑3‑β (GSK‑3‑β), v důsledku čehož dochází k nadměrné fosforylaci intraneuronálního tauproteinu. Výsledkem je tvorba filament, která jsou podkladem vzniku tzv. neurofibrilárních klubíček (tangles). To vše způsobuje poškození a zánik nervových buněk mechanismem programované smrti - apoptózy, a to zejména v oblasti cholinergních a později i glutamátergních neuronů.

Nedávno byly na internetovém portálu Medscape publikovány výsledky metaanalýz klinických studií, jež se zaměřily na účinnost, bezpečnost a snášenlivost běžně užívané léčby i některých novějších, chorobu modifikujících přípravků. Přehled těchto metaanalýz a jejich výsledků přináší tento článek.

Tacrine byl první cholinesterázový inhibitor schválený pro léčbu Alzheimerovy choroby. Z metaanalýzy sice vyplynulo, že po 12týdenní léčbě má oproti placebu vyšší MMSE (Mini Mental State Examination) skóre a významné zlepšení v celkovém hodnocení (Clinical Global Impression - CGI), ovšem z důvodu vysokého počtu hlášených nežádoucích účinků - zejména hepatotoxicity, byl nahrazen bezpečnějšími přípravky 2. generace.

Donepezil je specifický selektivní inhibitor acetycholinesterázy, který byl velmi široce studován. Ze shromážděných dat z 15 randomizovaných klinických studií vyplynulo, že donepezil ve srovnání s placebem prokázal významné zlepšení ve všech obvyklých škálách hodnotících kognitivní funkce, globální funkce i behaviorální symptomy, a to pro léčebné periody 12,24 i 52 týdnů. Z dalších metaanalýz vyplynulo významné zlepšení v kognitivních funkcích, a to pro obě dávkovací schémata -tzn. 5 mg i 10 mg/den. V obou dávkách byl také velmi dobře tolerován.

Rivastigmin je potentní inhibitor jak acetylcholinesterázy, tak butylcholinesterázy. Analýza dostupných studií dokládá, že účinnost rivastigminu je v obou dávkovacích režimech (1-4 mg/den a 6-12 mg/den) srovnatelná, ve vyšších dávkách vedl rivastigmin častěji k přerušení léčby. Dále se zjistilo, že pacienti s rychle progredujícím průběhem onemocnění měli zlepšení kognitivních funkcí po léčbě rivastigminem významnější.

Galantamin je přípravek, který kromě schopnosti inhibice cholinesterázy taktéž stimuluje nikotinové receptory uvolňující acetylcholin. Výsledky studií trvajících tři až šest měsíců potvrdily statisticky významné zlepšení kognitivních výstupů při užívání galantaminu v dávce 16 až 32 mg/den. Taktéž se potvrdilo významné zlepšení funkčních schopností, globálního hodnocení i změn v chování.

Statistická versus klinická významnost

Všeobecná sporná otázka, která z různých metaanalýz vyplynula, bylo chápání a rozlišování pojmů "statistické zlepšení" a "klinické zlepšení". Výše zmíněná léčiva prokázala statisticky významné zlepšení v parametrech hodnotících kognitivní a behaviorální funkce, avšak tyto výsledky musejí být v dalším kroku převedeny do klinické praxe. Mnoho výsledků totiž sice dosáhlo úrovně statistické významnosti, ale pokud nenásleduje zhodnocení významnosti klinické (zda posun v hodnoticí škále také znamená zlepšení reálného klinického stavu pacienta), pak se opět může objevit prostor pro pochybnosti. Při hodnocení tedy nesmějí být opominuty metody beroucí v úvahu i velikost vzorku zařazené populace, NNT (Number Needed to Treat, počet pacientů, které je třeba léčit, aby byl u jednoho z nich příznak odstraněn), nastavení tzv. minimálních změn v hodnoticích škálách, jež znamenají vyhodnocení účastníka studie jako "respondera" apod. Jde tedy o převedení řeči čísel do reálné klinické praxe.

Výhled do budoucna

Výše zmíněné léčivé přípravky již sice byly schváleny a používají se v klinické praxi, jsou však předmětem mnoha dalších klinických studií. Studie s donepezilem testují jeho účinnost pro různé stupně závažnosti Alzheimerovy choroby. Srovnáván je memantin s galantaminem ve studii porovnávající jejich účinnost v dlouhodobé perspektivě. Galantamin samotný je hodnocen ve studiích zaměřených na dlouhodobou účinnost. Kromě toho probíhají studie s novými lékovými formami galantaminu s prodlouženým účinkem. Studie s rivastigminem se nyní také zaměřily na hodnocení nových lékových forem - transdermálních náplastí, od nichž se očekává kromě lepší compliance pacientů i snížení frekvence nežádoucích účinků. Hodnocena je i účinnost memantinu v kombinaci s vitaminem E.

Kromě toho jsou vyvíjeny i nové léčivé látky, které by mohly zasáhnout do patogenetických mechanismů onemocnění, pokud se jejich účinnost skutečně ověří. Jednou z možností je zásah do konverze proteinu APP na toxičtější nesolubilní částice, jež jsou substrátem pro vznik plaků. Studie s inhibitory sekretáz již byly zahájeny, léčba byla dobře tolerována a nyní je nutné ověřit její účinnost. Dalším novým přístupem je imunizace proti beta-amyloidovému proteinu. Ze studií na transgenních myších modelech vyplynulo, že aktivní imunizace proti betaamyloidu skutečně vede kpoklesu tvorby amyloidových plaků.

Avšak studie časných fází u člověka musely být předčasně ukončeny z důvodu zvýšeného výskytu sterilních meningoencefalitid (u 6 % pacientů). Mezi látky bránící tvorbě betaamyloidu patří zřejmě i nesteroidní antirevmatika, například flurbiprofen, který inhibuje gamasekretázu. Výzkumu podléhají také látky, jež by bránily koagulaci delších fragmentů vzniklých z APP, a tím i vzniku betaamyloidu - takovou nadějnou látkou je například tramiprosat. Kromě toho v současnosti probíhá řada dalších studií s protilátkami namířenými proti betaamyloidu, od nichž se očekává, že by vzniklý betaamyloid mohly rozpouštět.

Fosforylace tauproteinu způsobující vznik neurofibrilárních klubíček je cílem dalšího terapeutického přístupu. Jak valproát sodný, tak lithium mají schopnost inhibovat enzym GSK‑3β a snížit tak množství fosforylovaného tauproteinu. V recentních studiích s geriatrickými pacienty s diagnózou bipolární poruchy užívajícími lithium pro tuto indikaci bylo prokázáno snížení rizika vzniku Alzheimerovy demence. Tyto závěry je však třeba opět ověřit v rozsáhlejších studiích. Další možností léčby by byla imunizace proti tauproteinu, která je v současnosti zkoumána teprve na zvířecích modelech.

O teorii, jež dokládá zvýšenou citlivost neuronů u Alzheimerovy demence na inzulin na základě snížené aktivity receptorů PPAR-y (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors-gamma), se opírá léčba per-orálními antidiabetiky - thiazolidinediony. Tato léčiva, tzv. glitazony, působí jako aktivátory receptorů PPAR-y. Studie prokázaly účinnost jak pioglitazonu, tak rosiglitazonu na myších modelech Alzheimerovy demence.

Dalšími testovanými léčivy jsou statiny, jejichž mechanismem účinku je inhibice HMG-CoA reduktázy. V klinických studiích s atorvastatinem, simvastatinem a pitavastatinem bylo identifikováno snížené riziko vzniku Alzheimerovy demence oproti kontrolní skupině. Ovšem ani pokles Aβ1-42 fragmentů v mozkomíšním moku, ani zlepšení kognitivních funkcí pacientů s Alzheimerovou chorobou dosud ve studiích potvrzeny nebyly, řada klinických hodnocení však ještě probíhá.

Registrované léčivé přípravky jsou tedy předepisovány a ve schválených indikačních omezeních hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění, přesto však ve většině případů stále chybějí rozsáhlejší studie dokládající dlouhodobou účinnost a hodnocení jejich nákladové efektivity. Z výše uvedeného přehledu vyplývá, že Alzheimerova choroba je trvale předmětem intenzivního výzkumu a značné úsilí je věnováno hledání nových terapeutických přístupů. Vzhledem k naléhavosti problematiky - neurodegenerativní onemocnění bývají nazývána epidemií třetího tisíciletí - je toto úsilí jak v oblasti základního výzkumu, tak i v provedení řady kontrolovaných studií zcela namístě a jeho další výsledky jsou netrpělivě očekávány.

Zdroj: Medical Tribune