Je těhotenství zátěžovým testem?

O těhotenských komplikacích – s výjimkou gestačního diabetu – panovalo dlouho obecné přesvědčení, že s chorobami matky v pozdějším životě nesouvisejí. Výzkum se tedy zaměřil na souvislost mezi chronickými chorobami v dospělosti, jakými jsou kardiovaskulární choroby a diabetes mellitus, a fetálními poruchami, jakými jsou intrauterinní růstová retardace nebo makrosomie (hypotéza „fetálního naprogramování“).1

Nejnovější výzkum vztah mezi těhotenskými komplikacemi a mateřskými chorobami v pozdějším věku potvrdil. Z toho vyplývá, že těhotenství by mohlo být „zátěžovým testem“ odhalujícím preklinická a subklinická stadia onemocnění, která se manifestují v pozdějším životě.2

Mohou být těhotenské komplikace příčinou mateřských chorob v pozdějším životě?

Porodníkům a gynekologům je již dlouho známo, že gestační diabetes zvyšuje v průběhu následujících 5–16 let riziko vzniku diabetu 2. typu u matky o 20–60 %.3 Doporučujeme proto, aby byly ženy s gestačním diabetem po porodu vyšetřeny na diabetes 2. typu.

Méně známy jsou již výsledky studií, které ukazují, že riziko vzniku chronického onemocnění v pozdějším životě zvyšují i spontánní potraty, předčasné porody nebo porody plodů s nízkou porodní váhou (tab. 1). U matek se spontánním potratem v anamnéze dochází přibližně k 50% nárůstu rizika vzniku ischemické choroby srdeční4 a cévní mozkové příhody5 (při sledování trvajícím 19 let). Zvýšené riziko vzniku CMP (při sledování po dobu 14–19 let) mají matky, které mezi 24. až 36. týdnem porodí plod s hmotností spadající do nejnižšího kvintilu.5 U matky, která porodila plod s nízkou hmotností, bylo riziko vzniku CMP o 29 % vyšší (HR 1,29; 95% IS 1,01–1,65).5 Porodila- li předčasně, stouplo riziko až o 91 % (HR 1,91; 95% IS 1,35–2,70).6 V jiné studii byl u žen, které porodily předčasně nebo porodily plod s hmotností spadající do nejnižšího kvintilu, odhalen nárůst rizika hospitalizace pro ICHS nebo úmrtí na ni o 80 až 90 %.7

Možná vysvětlení

Jedna teorie nabízí vysvětlení, že těhotenské komplikace a onemocnění matky v pozdějším životě mají společné rizikové faktory, ale rozvíjí se odlišnými patologickými mechanismy. Například obezita je spojena jak s onemocněním kloubů, tak s diabetem.

Obecně se předpokládá, že oba patologické procesy probíhají odlišně – kloubní obtíže jsou způsobeny prostým mechanickým drážděním při nadměrné hmotnosti a diabetes mellitus vzniká „down-regulací“ inzulinových receptorů navozenou obezitou. Podobně by pak rizikové faktory přítomné před těhotenstvím mohly souviset s těhotenskými komplikacemi a s onemocněními matky v pozdějším věku, ačkoli jsou vyvolány dvěma odlišnými patofyziologickými pochody.

Druhé navržené vysvětlení předpokládá, že k pozdějšímu poškození nebo onemocnění vedou patologické stavy specifické pro těhotenství.

Podle této hypotézy způsobuje například preeklampsie trvalé změny krevního tlaku, lipidového metabolis- mu a endoteliálních funkcí. V průběhu času jsou tak uspíšeny nebo podpořeny aterosklerotické změny, což znamená, že preeklampsie by byla přímou příčinou kardiovaskulárních příhod v pozdějším životě.

Ze třetí teorie vyplývá, že těhotenské komplikace jsou navozeny preexistujícími onemocněními matky. Těhotenská zátěž pak vede k jejich manifestaci. Teorie „zátěžového testu“ předpokládá, že jak těhotenské komplikace, tak onemocnění v pozdějším životě vznikají na základě jednoho patofyziologického mechanismu. Dříve neznatelný patologický stav se stává klinicky evidentním následkem mnohých fyziologických zátěží spojených s těhotenstvím.

Při fyziologickém těhotenství dochází – stejně tak jako při zátěžovém testu – k dramatickému zvýšení renálních funkcí a srdečního výdeje, inzulinové rezistence, hyperlipidémie, trombotického potenciálu a k zesílení zánětlivých pochodů, což všechno představuje zátěž pro renální systém, nejrůznější mateřské endokrinní procesy a pro kardiovaskulární homeostázu.

Poté, co je těhotenská zátěž odstraněna, ustupují i klinické manifestace, avšak zvýšená vulnerabilita přetrvává. Tato vulnerabilita – v kombinaci s fyziologickou zátěží spojenou se stárnutím, obezitou, rozvojem komorbidit a dalších patologií – predisponuje ženu k manifestaci klinického onemocnění. (Podle této hypotézy musejí preeklampsie a kardiovaskulární choroby vycházet ze společného souboru patofyziologických procesů a jistě musí existovat nějaký věrohodný mechanismus, který by vysvětloval, jakým způsobem se tento stav může manifestovat jak v podobě preeklampsie specifické pro těhotenství, tak v podobě kardiovaskulárních chorob v pozdějším životě.) Začneme rozborem faktů dokazujících existenci společného souboru patofyziologických procesů a poté přejdeme k představení některých mechanismů poskytujících podklady pro uve denou hypotézu.

Důkaz potvrzující teorii „zátěžového testu“: preeklampsie

Souvislost mezi preeklampsií a kardiovaskulárními chorobami dobře dokazují některá fakta. Ze studií vyplývá, že u žen, které v těhotenství prodělaly preeklampsii, existuje zvýšené riziko vzniku onemocnění věnčitých tepen a kardiovaskulárních8 a tromboembolických příhod.9 Dvě studie přinesly zprávu o zvýšeném riziku úmrtí v těhotenství komplikovaném preeklampsií ve srovnání s normotenzním těhotenstvím (OR 2,1; 95% IS 1,8–2,510 u první studie a OR 1,2; 95% IS 1,02–1,37 u druhé studie11). V jiné studii vyšlo najevo, že ženy s anamnézou těhotenství komplikovaného preeklampsií mají o 90 % vyšší riziko vzniku ICHS (ve srovnání s ženami s pouhou gestační hypertenzí) a v další studii byla preeklampsie spojena s rizikem hospitalizace pro ICHS nebo s rizikem následného úmrtí na kardiovaskulární onemocnění.7,10–13

Společné rizikové faktory

Mezi společné rizikové faktory preeklam psie a kardiovaskulárních chorob patří:

vyšší věk matky,14

kardiovaskulární onemocnění v rodinné anamnéze,

hypertenze a diabetes,15,16

a zřejmě i hyperkoagulační stav matky. 17,18

Projevy metabolického syndromu, které souvisejí jak s preeklampsií, tak s kardiovaskulárními chorobami, zahrnují:

zvýšenou koncentraci cholesterolu, 19,20

zvýšenou koncentraci triglyceridů,21

zvýšený body mass index (BMI),21–23

inzulinovou rezistenci,17–24 mateřský diabetes mellitus14 a hypertenzi17 manifestující se zvýšeným pulsním tlakem, 25 což je známka rigidity arterií.

Většina z těchto rizikových faktorů byla bohužel měřena na začátku těhotenství, spíše než před těhotenstvím sa- motným, takže nelze určit, zda uvedené faktory přispěly k těhotenské komplikaci, nebo jen byly časným markerem již existujícího patofyziologického procesu souvisejícího s preeklampsií.

Možné mechanismy: zánětlivý proces, inzulinová rezistence, aberantní angiogeneze

Jedním z mechanismů, které by mohly vysvětlovat hypotézu označující těhotenství jako „zátěžový test“, je zánětlivá kaskáda. Klinicky se zatím neprojevující „prozánětlivý“ fenotyp pacientky, určený geneticky nebo vlivy zevního prostředí, se může projevit následkem fyziologického zvýšení zánětlivé odpovědi, kterou pozorujeme u všech těhotenství. Tento stav pak může vyvolat příznaky preeklampsie. Poté, co zátěž spojená s těhotenstvím pomine, symptomy odezní, avšak následkem stárnutí, obezity, kouření nebo dalších fyziologických zátěžových situací se mohou v pozdějším životě znovu projevit.

Co je důkazem pro tuto hypotézu? Víme, že zvýšené hodnoty C-reaktivního proteinu (CRP), což je ukazatel přítomného systémového zánětu, významně předpovídají vznik infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, vaskulárních příhod,26 inzulinové rezistence27 a metabolického syndromu v pozdějším životě.28 V jedné studii sice nebylo u žen s preeklampsií v anamnéze zvýšené CRP prokázáno,29 jiná studie však odhalila, že hodnoty CRP u žen, u nichž se později preeklampsie rozvinula, byly v prvním trimestru významně vyšší.30 Statická korelace mezi preeklampsií a CRP ovšem vymizela poté, co byla do rovnice zahrnuta hodnota BMI. Z toho vyplývá: a) že BMI je buď současně působícím faktorem, nebo b) že obezitou navozený zánět představuje běžný příčinný mechanismus vedoucí k preeklampsii a kardiovaskulárním chorobám.

Protože však bylo CRP měřeno v prvním trimestru, nevíme, zda jde o souvislost se zvýšením hodnoty mateřského CRP před těhotenstvím, nebo o časný důsledek patofyziologických procesů souvisejících s preeklamptickým těhotenstvím (obr. 2).

Jiným možným mechanismem je inzulinová rezistence. Ke vzniku preeklampsie by mohlo dojít při kombinaci fyziologické inzulinové rezistence spojené s těhotenstvím s preexistující subklinickou inzulinovou rezistencí. Inzulinová rezistence u matky souvisí:

s aktivací sympatického nervového systému,

se změnou kationtového transportu,

s retencí sodíku ledvinami, projevující se zvýšením krevního tlaku.31

Inzulinová rezistence je v obecné populaci také spojována:

s nižší poddajností arterií,25

s rozvojem aterosklerózy,32

s endoteliální dysfunkcí (běžnou u preeklampsie),

s oxidačním stresem (běžným u preeklampsie). 33

Inzulinová rezistence,34–36 endoteliální dysfunkce37 a snížená mikrovaskulární poddajnost38 se vyskytují také v anamnéze u žen s preeklampsií.

Třetím mechanismem, který připadá v úvahu, je genetická predispozice k neefektivní angiogenezi, která může způsobit mělkou invazi trofoblastu, jak je popsáno u časných těhotenských ztrát.39–41 Selhání plnohodnotné invaze trofoblastu vede ke zvýšenému oxidačnímu stresu v placentě a následnému vyplavení mediátorů způsobujících dysfunkci ma teřského endotelu.42 Předpokládaný de fekt angiogeneze, který není zatím znám, může představovat spojnici mezi nízkou porodní hmotností, těhotenskými ztrátami, preeklampsií a kardiovaskulárními chorobami. Stejná genetická poru cha zhoršující uteroplacentární cirkulaci může vyústit v neschopnost udržet v pozdějším životě správně fungující cévní systém. (U pacientek s preeklampsií bylo ve 23.–25. týdnu těhotenství prokázáno zhoršení dilatace cév navozené tokem krve, což je měřítko endoteliální funkce.43)

Z centrální hypotézy spojující všechny uvedené mechanismy vyplývá, že existuje dříve přítomná predispozice, nejspíše genetická, která se může projevovat jako onemocnění během fyziologické zátěže spojené s těhotenstvím, a poté v kombinaci s ostatními fyziologickými stresory znovu v pozdějším životě. V každém daném těhotenství, ať už se uvedené predispozice manifestují jako preeklampsie nebo ne, dochází pravděpodobně ke komplikovaným interakcím se stresory vnějšího prostředí, o nichž toho zatím mnoho nevíme.

Podobně jsou i rizika vzniku onemocnění v pozdějším životě modifikovány vnějším prostředím. Bez plného porozumění těmto mechanismům je obtížné objasnit, proč se preeklampsie v jednom těhotenství vyskytne, a v předchozím nebo následujícím nikoli. Teorie „zátě žového testu“ je sice podpořena spolehlivými údaji, avšak nadále bude zapotřebí pokračovat ve výzkumu, abychom se posunuli od teorie vycházející primárně z epidemiologických údajů k plnému vysvětlení zúčastněných patofyziologických mechanismů.

Klinické dopady

Z teorie „zátěžového testu“ vyplývá, že ženy s preeklampsií, spontánním potratem, předčasným porodem nebo porodem plodu s nízkou hmotností v anamnéze mají v pozdějším životě zvýšené riziko vzniku onemocnění. Ženy by si měly být tohoto faktu vědomy a měly by být sledovány svým praktickým lékařem, který by měl o zvýšeném riziku vzniku kardiovaskulárních onemocnění vědět a věnovat pozornost pravidelnému screeningu. Lékaři by měli u žen rozpoznat riziko s dostatečným předstihem, aby mohly mít ženy prospěch ze změny životního stylu a z případných farmakologických intervencí.

Ve chvíli, kdy je obvykle diagnostikován diabetes mellitus 2. typu, má například již 30 až 50 % pacientů známky postižení cév.2 Poporodní screening gestačního diabetu slouží ke sledování rizikových žen a případnému zásahu ještě před tím, než nastanou změny; poporodní kardiovaskulární screening žen s preeklampsií by mohl přinést stejný užitek. Teorie „zátěžového testu“ dále zdůrazňuje důležitost fyzického pohybu a redukce kardiovaskulárních rizikových faktorů. Předpokládá, že by tyto intervence mohly snížit výskyt nepříznivých těhotenských výsledků a následných kardiovaskulárních chorob.

Komentář

Autor: As. MUDr. Petr Janků

Těhotenství lze chápat jako obecnou zátěž organismu, která může akcelerovat projev některých chorob. Jsou to onemocnění, která se před těhotenstvím nevyskytují, projeví se během gravidity a po porodu buď opět vymizí, nebo přetrvávají i nadále. Mezi ta, s nimiž se setkáváme v těhotenství nejčastěji, patří gestační diabetes a gestační hypertenze. Většinou jde o onemocnění, které se dosud neprojevovalo a v důsledku zvýšené zátěže organismu způsobené těhotenstvím došlo ke klinickému projevu doposud latentní choroby. Po ukončení gravidity většinou dochází k vymizení příznaků.

Gestační diabetes mellitus je porucha tolerance glukózy, která se objevuje až v průběhu gravidity v důsledku zátěže těhotenstvím. Během dalšího života ženy buď úplně vymizí, nebo se objeví později jako diabetes 2. typu, popřípadě poměrně vzácně po porodu nevymizí a přetrvává nadále.

Obdobným principem se projevuje i gestační hypertenze, která se klinicky manifestuje rovněž až ve druhé polovině těhotenství. Je to onemocnění, které je pravděpodobně latentní, klinicky se neprojevuje a ve své podstatě se jedná o chronickou neboli dle novější nomenklatury o preexistující hypertenzi, která se prokázala až v průběhu těhotenství.

Podobně jako u gestačního diabetu může s ukončením gravidity vymizet, ale daleko častěji než u gestačního diabetu přetrvává i nadále.

Druhou skupinou jsou onemocnění, které jsou provázány s určitými patologickými stavy během těhotenství a zcela nebo zdánlivě s nimi přímo nesouvisí. Výskyt těchto komplikací, kam můžeme zařadit preeklampsii, potrat, předčasný porod a další, mohou zvyšovat výskyt kardiovaskulárních onemocnění v dalším průběhu života.

Autoři poukazují, že existují určité společné rizikové faktory, které prokazují souvislost s preeklampsií a pozdějším výskytem kardiovaskulárních onemocnění. Některé z nich jsou nesporné a určitě zvyšují výskyt kardiovaskulárních komplikací. Některé jsou ale kontroverzní a opakovaně jsou v odborné literatuře zpochybňovány.

Patří mezi ně hlavně vysoký věk, diabetes mellitus a obezita (vysoký BMI). Tyto rizikové faktory jsou spíše průvodním jevem chronické neboli preexistující hypertenze. Preeklampsie se častěji vyskytuje u žen mladých a s nízkým body mass indexem. Zvýšené hodnoty cholesterolu a triglyceridů jsou rovněž velmi nespecifi cké pro preeklampsii. Nelze ovšem popřít, že úzká vazba mezi preeklampsií a pozdějším výskytem kardiovaskulárních chorob existuje. Jde pravděpodobně o poškození endotelu, k němuž během preeklampsie dochází pravděpodobně na imunologickém podkladu. Toto poškození může být částečně nevratné a může mít negativní vliv na výskyt pozdějších chorob. Je rovněž důležité si uvědomit, že se preeklampsie častěji vyskytuje nebo nasedá na některé choroby, které s kardiovaskulárními onemocněními úzce souvisejí, hlavně preexistující hypertenzi a renální choroby.

I přes určité pochybnosti nad významem některých rizikových faktorů u preeklampsie je nesporné, že ženy, které mají během těhotenství preeklampsii nebo gestační hypertenzi, by měly být dále sledovány praktickým lékařem a aktivně by se mělo pátrat po pozdějších kardiovaskulárních komplikacích, které se vyskytují daleko častěji než u ostatních žen.

Těhotenství je zátěží pro některé významné interní, ale i jiné choroby. Jen velmi vzácně dochází během gravidity ke zlepšení celkového stavu. Kromě zhoršení původního onemocnění, popřípadě projevu dříve latentní choroby, se mohou určité rizikové faktory potencovat a v dalším životě zvyšovat riziko onemocnění, které s původními riziky nebo patologickými stavy zdánlivě nesouvisí.

Lze očekávat, že s pokrokem v odhalování patogeneze uvedených onemocnění (preeklampsie, diabetes mellitus) budeme schopni v budoucnu defi novat a odhalovat jednotlivé rizikové faktory, což nám umožní lépe odhadnout následky a výskyt chorob, které se budou uplatňovat v pozdějším věku. Doposud jsou popisované rizikové faktory málo konkrétní a v praktické medicíně jich lze využít jen velmi omezeně. Dispenzarizace v pozdějším životě ženy, která prodělala preeklampsii, je zcela opodstatněná.

Zdroj: