Jedinečné snížení tepové frekvence ivabradinem - Ovlivnění symptomů a prognózy
Tepová frekvence jako indikátor kardiovaskulárního rizika
Vysoká tepová frekvence má za následek zvýšenou spotřebu kyslíku a ATP v myokardu. Vztah mezi klidovou tepovou frekvencí a celkovou i kardiovaskulární úmrtností prokázaly již v osmdesátých letech minulého století velké epidemiologické studie, prováděné dlouhodobě a zaměřené na celou populaci.1‑3 Při porovnání jedinců s tepovou frekvencí < 60/min a s tepovou frekvencí > 90/min byl zjištěn trojnásobný vzestup kardiovaskulárního rizika.
Ještě výraznější je vztah mezi tepovou frekvencí a klinickým průběhem v celém spektru kardiovaskulárních onemocnění. U pacientů s ICHS stoupá s tepovou frekvencí také nebezpečí ischémie myokardu. V závislosti na rozsahu aterosklerotického postižení koronárních tepen se manifestuje angina pectoris, srdeční selhání nebo infarkt myokardu. Při vyhodnocení studie CASS (Coronary Artery Surgery Study) zahrnující téměř 25 000 pacientů se stabilní ICHS byla zjištěna významná korelace mezi tepovou frekvencí a kardiovaskulární úmrtností, celkovou úmrtností a frekvencí revaskularizačních výkonů.4 Negativní účinky zvýšené tepové frekvence lze zčásti vysvětlit progresí aterosklerotických změn.
V důsledku mechanické zátěže, kterou představuje zvýšená tepová frekvence pro ateroskleroticky změněné cévy, stoupá riziko ruptury plátů, a tím akutního koronárního syndromu. Existují důkazy, že vysoká tepová frekvence předpovídá rupturu plátu i v nepřítomnosti arteriální hypertenze. 5
U pacientů s infarktem myokardu byl zjištěn vztah mezi hodnotami tepové frekvence při přijetí a při propuštění z nemocnice a mortalitou v průběhu jednoho roku.6 Dále byly publikovány studie, které demonstrují vztah mezi tepovou frekvencí a prognózou u pacientů se srdečním selháním.7,8
Nejnovější důkazy svědčící o významu tepové frekvence a rozhodující poznatky o jejích hraničních hodnotách u pacientů s ICHS a s dysfunkcí levé komory srdeční přinesla prospektivní studie BEAUTIfUL.9 Při analýze placebové větve této studie zahrnující přes 5 000 pacientů s ICHS a s dysfunkcí levé komory bylo prokázáno, že přes standardní léčbu včetně podávání beta‑blokátorů je klidová tepová frekvence > 70/min spojena s vyšším výskytem koronárních příhod, zejména infarktu myokardu, a s větším počtem revaskularizačních výkonů. Konkrétně bylo u pacientů s klidovou tepovou frekvencí ≥ 70/min zjištěno relativní riziko srdeční smrti vyšší o 34 %, četnost koronárních revaskularizací o 38 %, četnost hospitalizací pro srdeční selhání o 53 % a hospitalizací pro infarkt myokardu o 46 %, ve srovnání s pacienty s tepovou frekvencí < 70/min (obr. 1).
Každý přírůstek klidové frekvence o 5 tepů/min zvyšoval riziko srdeční smrti o 8 % a riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 16 %. Z těchto údajů vyplývá, že u pacientů s ICHS představuje kritickou hraniční hodnotu tepová frekvence 70/min, tedy hodnota daleko nižší než 100/min, kterou se běžně definuje tachykardie. Uvedený závěr je ve shodě s výsledky jiných recentních studií.10,11
Mechanismus účinku ivabradinu
Ivabradin, selektivní blokátor iontových kanálů If, představuje po dlouhé době skutečnou inovaci ve farmakoterapii kardiovaskulárních onemocnění. Toto léčivo působí výhradně na tvorbu impulsů v sinusovém uzlu, který za fyziologických podmínek rozhoduje o tepové frekvenci. Proto ivabradin snižuje tepovou frekvenci bez jakýchkoli nežádoucích účinků na jiné kardiovaskulární funkce. V sinusovém uzlu se tvoří impulsy ve specializovaných kardiomyocytech, v nichž opakovaně vznikají akční potenciály.
Na rozdíl od „pracovního“ myokardu dochází v pacemakerových buňkách v poslední fázi akčního potenciálu k pomalé diastolické depolarizaci a při určité prahové hodnotě vzniká spontánně následující akční potenciál. Tento proces je řízen iontovými kanály If, které jsou propustné hlavně pro ionty draslíku, ale též sodíku, a jsou otevřeny pouze v diastole. Na rozdíl od četných ostatních iontových kanálů řízených napětím jsou kanály If aktivovány hyperpolarizací buněčných membrán, a proto byly označeny jako podivné – funny.
Bradykardizující působení ivabradinu spočívá v tom, že účinná látka (v závislosti na dávce) vniká do otevřených kanálů, selektivně se na ně váže, a omezuje tím proud iontů (obr. 2). Tak dochází k oploštění a zpomalení diastolické depolarizace (čtvrté fáze akčního potenciálu) a ke snížení tepové frekvence, což má za následek zmenšení práce a spotřeby kyslíku v myokardu. Prodloužení diastoly zlepší koronární perfuzi a zásobení myokardu kyslíkem. Ivabradin v širokém rozsahu plazmatických koncentrací působí pouze zpomalení diastolické depolarizace, aniž mění tvar akčního potenciálu, veli kost maximálního diastolického potenciálu a prahovou hodnotu potenciálu následujícího.
Důležité parametry EKG křivky, jako jsou interval PQ, QRS a QTc, nejsou ivabradinem ovlivněny. Vazebný mechanismus ivabradinu, na němž závisí bradykardizující účinek, je tím silnější, čím je výchozí hodnota klidové tepové frekvence vyšší. S poklesem klidové tepové frekvence se účinek ivabradinu lineárně zmenšuje, takže riziko vzniku symptomatické bradykardie je minimální.
Izoformy iontových kanálů, označované jako kanály HCN (hyperpolarization‑activated, cyclic nucleotide‑gated), se vyskytují v malém počtu též v AV uzlu a v Purkyňově systému, kde se však za fyziologických podmínek nijak neuplatňují. Další kanály z rodiny HCN jsou exprimovány v sítnici, v mozku a v neuronech zadních ganglií. Vzhledem k selektivnímu účinku a k nízké průchodnosti hematoencefalickou bariérou může ivabradin ovlivnit nejvýš iontové kanály v sítnici. Tím mohou vznikat pocity světla označované jako fosfeny, které podle velkých studií jsou příčinou ukončení léčby ivabradinem u méně než jednoho procenta pacientů; zpravidla jde o reverzibilní nežádoucí účinek, který neovlivňuje obsluhu strojů ani řízení motorových vozidel.
Farmakokinetika a farmakodynamika
Ivabradin se užívá dvakrát denně per os, má biologickou dostupnost asi 40 % a maximální plazmatické koncentrace se dosahuje za 1–2 hodiny po aplikaci. Na metabolismu ivabradinu v játrech se podílí CYP3A4, izoenzym cytochromu P450. Metabolity jsou vylučovány stolicí a močí zhruba ve stejném poměru. Vzhledem k nízké afinitě k CYP3A4 nedochází ke změnám v metabolismu jiných léčiv, silné induktory nebo inhibitory tohoto izoenzymu však mohou ovlivnit metabolismus ivabradinu. Při podávání ivabradinu spolu s jinými běžnými léky nepřicházejí u pacientů s ICHS v úvahu žádné relevantní interakce, což potvrzuje též zkušenost získaná ve velkých klinických studiích. Dále bylo zjištěno, že během podávání ivabradinu nevzniká tolerance a po vysazení nedochází k rebound fenoménu.
Význam snížení tepové frekvence u pacientů se stabilní ICHS
Se vzestupem klidové tepové frekvence se zkracuje trvání diastoly, na niž je vázán průtok krve v koronárních tepnách. Pacienti s ICHS mají v důsledku stenóz v koronárním řečišti omezenou perfuzi určitých okrsků myokardu, kde při vzestupu tepové frekvence hrozí ischémie, protože ani kolaterály nestačí zajistit dostatečné množství kyslíku. Bradykardizující účinek léčiv relativně prodlužuje trvání diastoly, a tím zlepšuje koronární průtok. Až dosud se u pacientů se stabilní ICHS používaly ke snížení tepové frekvence hlavně beta‑blokátory.
Léčiva z této skupiny však mají kromě negativního chronotropního účinku též účinek negativně inotropní (snižují kontrakční sílu myokardu), negativně lusitropní (omezují relaxaci) a negativně bathmotropní (snižují dráždivost kardiomyocytů), snižují krevní tlak a mají i některé nežádoucí účinky extrakardiální. Při léčbě ivabradinem se výhradně snižuje tepová frekvence, čímž se prodlužuje trvání diastoly, a tím i doba průtoku krve v okrscích myokardu zásobovaných zúženou tepnou.
Na rozdíl od beta‑blokátorů nemá ivabradin negativně inotropní účinek, takže systola zůstává krátká a pokles tepové frekvence má za následek maximální prodloužení diastoly, což vede ke zlepšení koronární perfuze bez jakýchkoli funkčních změn v myokardu. Při fyzické zátěži nedochází ke konstrikci koronárních tepen, kterou u pacientů léčených beta‑blokátory může vyvolat zvýšená aktivace α‑adrenergních receptorů, a fyziologický přírůstek inotropie zůstává plně zachován.12
Klinické studie ivabradinu u pacientů se stabilní ICHS
Terapeutickou účinnost ivabradinu u pacientů se stabilní ICHS potvrzují velké kontrolované studie, do nichž bylo celkem zahrnuto více než 5 000 pacientů a v nichž se účinek ivabradinu porovnával s placebem, beta‑blokátorem atenololem a blokátorem kalciových kanálů amlodipinem. Ve srovnání s placebem snižoval ivabradin tepovou frekvenci v klidu i po tělesné zátěži, a to zhruba o 20 %,13 při ergometrii bylo zjištěno na dávce závislé prodloužení doby do poklesu úseků ST o 1 mm.
Dvojitě zaslepená randomizovaná studie INITIATIVE porovnala antiischemický a antianginózní účinek ivabradinu a beta‑blokátoru atenololu, doporučeného v terapeutických směrnicích.14 Blokátor iontových kanálů If ivabradin se podával v denní dávce dvakrát 5 mg, po čtyřech týdnech byla dávka zvýšena na dvakrát 7,5 mg nebo dvakrát 10 mg; obdobně byla počáteční dávka beta‑blokátoru 50 mg denně po čtyřech týdnech zvýšena na 100 mg denně. Snížení tepové frekvence v klidu i během fyzické zátěže bylo u obou léčiv obdobné, ale ivabradin významně prodloužil celkovou dobu tolerance zátěže (primární ukazatel); další parametry zátěžového testu vykazovaly pozitivní trend ve prospěch ivabradinu (obr. 3).
Ivabradin snížil počet anginózních atak za týden obdobně jako atenolol. Při přímém porovnání s dihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálů amlodipinem, podávaným jako antianginóznílék druhé volby, byl zjištěn rovnocenný účinek ivabradinu na parametry zátěžového testu.15
Příznivé účinky selektivního snížení tepové frekvence ivabradinem se potvrdily též u některých speciálních skupin pacientů, které jsou důležité vzhledem k početnosti i zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku. Při analýze podskupin ve studii INITIATIVE měl ivabradin přinejmenším rovnocenný vliv na zátěžové parametry u pacientů starších než 65 let, kteří tvořili tři čtvrtiny ze souboru osob s anginou pectoris.16 Další studie potvrdila antiischemické a antianginózní účinky ivabradinu u pacientů s diabetem. 17
Ve srovnání s amlodipinem a s atenololem byl ivabradin výhodnější též s ohledem na současnou léčbu upravující hodnoty glykémie.18 Jak již bylo uvedeno, při léčbě ivabradinem nevzniká tolerance. Během dvanáctiměsíčního sledování zůstal u pacientů s ICHS plně zachován příznivý účinek ivabradinu na tepovou frekvenci i na výskyt anginy pectoris.19
Kombinace ivabradinu s beta‑blokátorem zlepšuje příznaky a zvyšuje toleranci zátěže
Podle nových zkušeností je ivabradin díky svému jedinečnému účinku na tepovou frekvenci vhodný též do kombinace s beta‑blokátory. V mezinárodní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii zahrnující 889 pacientů s dokumentovanou ICHS, stabilní anginou pectoris a pozitivním zátěžovým testem bylo zjištěno, že u pacientů již léčených beta‑blokátory ve středních dávkách dojde za čtyři měsíce po začátku podávání ivabradinu k dalšímu snížení klidové frekvence o 9 tepů/min (obr. 4); všechny zátěžové parametry se významně zlepšily.20
Doba do výskytu subjektivních příznaků se díky ivabradinu prodloužila o 49 sekund, což představuje v běžném životě vzestup tolerance fyzické zátěže o dva až tři oddíly schodiště. Relevantní sinusová bradykardie se při kombinaci ivabradinu s beta‑blokátory vyskytuje jen velmi vzácně.
Tyto nálezy potvrdila podskupinová analýza velké otevřené studie REDUCTION,21 v níž byli sledováni pacienti s chronickou stabilní anginou pectoris při běžné každodenní zátěži. Po přidání ivabradinu k dosavadní terapii se zřetelně zlepšily stenokardie a zvýšila se tolerance fyzické zátěže. Snášenlivost ivabradinu byla velmi dobrá i v rámci kombinačníléčby.
Pacienti v této podskupině již užívali různé beta‑blokátory (průměrná denní dávka metoprololu činila 110 mg, bisoprololu 4,4 mg, carvedilolu 30,4 mg, nebivololu 3,75 mg). Kombinace s ivabradinem podávaným dvakrát denně v dávce 5 mg nebo 7,5 mg snížila po čtyřech měsících tepovou frekvenci z původní průměrné hodnoty 80/min zhruba o 10/min a počet atak stenokardií za týden poklesl o 80 %. Potřeba použití krátce účinkujících nitrátů klesla o 82 %.
Lze tedy shrnout, že nový způsob léčby pacientů se stabilní ICHS blokátorem iontových kanálů If má průkazný antiischemický účinek. Ivabradin je v tomto směru rovnocenný beta‑blokátorům, dosud považovaným za zlatý standard léčby. Díky dobré snášenlivosti a bezpečnosti se ivabradin může s beta‑blokátory též kombinovat.
Studie BEAUTIfUL: od symptomatické léčby ke zlepšení prognózy pacientů s ICHS
V roce 2008 byly na kongresu Evropské kardiologické společnosti v Mnichově poprvé prezentovány výsledky studie BEAUTIfUL (morBidity‑mortrality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with CAD and left ventricULar dysfunction).22 Jde o první prospektivní studii cílenou na jedinečné snížení tepové frekvence u pacientů s ICHS a dysfunkcí levé komory. Studie prokázala, že blokátor iontových kanálů If ivabradin přinesl v definovaném souboru pacientů s ICHS a dysfunkcí levé komory nejen zlepšení symptomů, ale též příznivě ovlivnil prognózu. Navíc studie potvrdila důležitý poznatek, že samotné snížení tepové frekvence díky přidání ivabradinu k dosavadní léčbě nejen významně zvyšuje terapeutickou účinnost, ale vyznačuje se též dobrou snášenlivostí a bezpečností.
Ve studii BEAUTIfUL sice nebylo dosaženo primárního kombinovaného cíle (redukce kardiovaskulární úmrtnosti a hospitalizací pro infarkt myokardu nebo srdeční selhání), v předem specifikované podskupině pacientů s počáteční tepovou frekvencí ≥ 70/min však byly získány důležité poznatky o závažnosti tepové frekvence jako rizikového faktoru a o prospěšnosti přidání ivabradinu ke standardní doporučené terapii zahrnující beta‑blokátory. U pacientů s ICHS byla klidová tepová frekvence ≥ 70/min spojena se zvýšeným rizikem všech sledovaných parametrů, např. riziko infarktu myokardu (fatálního a nefatálního) bylo vyšší o 46 %.
Jde tedy o první prospektivní studii, která prokázala velkou prognostickou závažnost tepové frekvence. Jedinečné snížení tepové frekvence ivabradinem mělo u pacientů s tepovou frekvencí ≥ 70/min za následek zřetelné zlepšení prognózy. Konkrétně šlo o následující sekundární parametry studie: počet hospitalizací pro akutní infarkt myokardu nebo nestabilní anginu pectoris poklesl o 22 % (z 6,8 na 5,3 %), počet koronárních revaskularizací o 30 % (ze 4,0 na 2,8 %, obr. 5). Nejvýraznější byl pokles výskytu infarktů myokardu (fatálních a nefatálních), a to o 36 % (ze 4,9 % na 3,1 %, obr. 6).
Studie BEAUTIfUL, na níž se podílelo 781 center v 33 zemích, představuje dosud největší klinickou studii zaměřenou na léčbu ICHS. Celkem bylo sledováno 10 917 pacientů s dokumentovanou stabilní ICHS a s poruchou funkce levé komory (průměrná ejekční frakce levé komory 32,4 %). U 61 % pacientů bylo přítomno chronické srdeční selhání ve stadiu II podle NYHA, u 24 % pacientů ve stadiu III. Před zahájením studie činila průměrná hodnota klidové tepové frekvence 71,6/min. Většina pacientů (88 %) měla v osobní anamnéze infarkt myokardu, všichni byli adekvátně léčeni v rámci sekundární prevence.Beta‑blokátory bylo léčeno 87 % pacientů. Po dobu sledování, které trvalo v průměru déle než 19 měsíců (18 až 35 měsíců), dostávali pacienti spolu s dosavadní terapií buď ivabradin (n = 5 479), nebo placebo (n = 5 438).
Průměrná dávka ivabradinu činila v celém souboru 6,18 mg dvakrát za den, v podskupině pacientů s tepovou frekvencí ≥ 70/min 6,64 mg dvakrát denně. Po dvou letech podávání ivabradinu poklesla tepová frekvence (placebový efekt byl odečten) v celém souboru o 5 tepů/min, v podskupině s tepovou frekvencí ≥ 70/min o 7 tepů/min. Při vyhodnocení studie bylo zjištěno, že snížení tepové frekvence ivabradinem mělo za následek pokles incidence koronárních příhod pouze u pacientů s výchozí tepovou frekvencí ≥ 70/min.
Příčinou může být buď příliš nízká výchozí hodnota tepové frekvence v celém souboru, nebo menší než očekávaná redukce tepové frekvence, jednak v důsledku nedostatečné titrace dávek, jednak vzhledem k ukončení léčby při poklesu tepové frekvence pod 50/min, což bylo stanoveno v protokolu studie, ale většinou nebylo nutné z klinického hlediska. Uvedené výsledky naznačují, že zlepšení prognózy ICHS vyžaduje značnou redukci tepové frekvence, přičemž kritická hraniční hodnota spojená se zvýšeným rizikem koronárních příhod je pravděpodobně vyšší, než byla průměrná výchozí hodnota v celém souboru pacientů.
Studie potvrdila dobrou snášenlivost a bezpečnost ivabradinu, a to i při kombinaci s beta‑blokátory a s ostatními léčivy podávanými pacientům s ICHS; výskyt závažných nežádoucích účinků byl stejný jako v placebové skupině. Fosfeny (zrakové vjemy popsané jako přechodné zvýšení jasu na omezené ploše zrakového pole) se vyskytovaly méně často, než bylo očekáváno (u 0,5 % pacientů ve skupině s ivabradinem, u 0,2 % s placebem). K ukončení léčby ivabradinem došlo u 12,9 % pacientů pro pokles tepové frekvence pod 50/min (podle studijního protokolu), pouze u 2,7 % byla bradykardie symptomatická. Symptomatická bradykardie se vyskytla též u 0,6 % pacientů v placebové skupině.
Závěry pro praxi
Výsledky studie BEAUTIfUL dokazují, že pacienti s ICHS, i když jsou podle dosavadních doporučení léčeni optimálně, potřebují snížit klidovou tepovou frekvenci pod kritickou hodnotu 70/min. Jak bylo zjištěno ve studii European Heart Survey, více než polovina pacientů s ICHS neléčených beta-blokátory má klidovou tepovou frekvenci vyšší než 70/min, při léčbě zahrnující beta‑blokátory 39 % pacientů.23 Studie BEAUTIfUL potvrdila význam a celkový terapeutický potenciál snížení klidové tepové frekvence ivabradinem.
Zvláštní prospěch z nízké tepovéfrekvence mají dvě skupiny pacientů:
1. Symptomatičtí pacienti s ICHS, jejichž klidová tepová frekvence je > 60/min, vzhledem k ochraně před ischémií myokardu a k redukci symptomů (studie INITIATIVE, 2005);
2. Pacienti se stabilní ICHS a porušenou funkcí levé komory, vesměs po infarktu myokardu, s klidovou tepovou frekvencí ≥ 70/min, nezávisle na tom, zda jsou léčeni beta‑- blokátorem (studie BEAUTIfUL, 2008). Pro tyto pacienty představuje redukce tepové frekvence ivabradinem ochranu před novými koronárními příhodami, jako je infarkt myokardu a nutnost revaskularizace.
_________________________________________________________________________________________________________________
Komentář - Ivabradin, blokátory kalciového kanálu a beta-blokátory – když tři dělají totéž, není to totéž
Jan Bultas
Podobu farmaceutické firmy spoluvytváří zajímavé portfolio; dvojnásob to platí, je-li toto portfolio výrazně inovativní.
Selektivní inhibitor kanálu If v sinusovém uzlu – ivabradin – pak jednoznačně splňuje kritéria pro vskutku inovativní lék, neboť je prvním představitelem nové lékové skupiny s negativně chronotropním účinkem – skupiny bradinů.
Indikace ivabradinu vychází z jediného farmakodynamického účinku – ze zpomalení spontánní depolarizace buněk udavatele srdečního rytmu. Výsledný pokles srdeční frekvence o 10–20 % má nepochybný klinický význam: prodloužení diastolické fáze srdeční revoluce zlepší koronární perfuzi levou srdeční komorou a sníží ischemickou zátěž myokardu.
Optimalizace srdeční frekvence proto patří k základním principům léčby u nemocných s anginou pectoris. Ukazuje se, že také u nemocných se srdečním selháním přispívá zpomalení frekvence pod 70/min ke zlepšení energetické bilance a k úpravě hemodynamiky.
Zda se zklidnění srdeční akce odrazí též ve zlepšení prognózy u nemocných s různými typy kardiovaskulárního postižení, je předmětem probíhajících klinických studií. Úprava srdeční frekvence na hodnoty kolem 60/min patří k důležitým postupům v léčbě ischémie myokardu a pravděpodobně též srdečního selhání. Podívejme se proto, jaké máme současné možnosti působení na srdeční akci, neboli co nám nabízí farmakologie v oblasti sinusového uzlu.
Udavatel srdeční frekvence je pod kontrolou humorální i nervovou. Klíčové jsou dva receptory – muskarinový a adrenergní β1. První, bradykardizující, je pod vlivem vagové stimulace, druhý je řízen sympatikem či katecholaminy. Blokáda muskarinového receptoru atropinem je pak zavedeným postupem při reflexní bradykardii u vagové reakce.
Účinnější je stimulace receptoru β1, k ní přistupujeme při srdeční zástavě např. aplikací adrenalinu. Daleko častěji však potřebujeme adrenergní receptor β1 inhibovat, toho docílíme zpravidla podáním kardioselektivních beta-blokátorů.
Vedle zmíněných receptorů je cyklus elekrofyziologických změn v buňkách udavatele rytmu řízen souhrou několika iontových kanálů. První dva jsou kalciové, typ L je přítomen i v jiných tkáních, například v myokardu či ve svalovině cévní stěny, naopak typ T je specificky v buňkách sinusového uzle. Farmakologicky působíme na typ L například verapamilem, na typ T mibefradilem (duálním inhibitorem kanálů typu T a L), event. novějšími blokátory, které jsou ve vývoji.
Blokáda obou kanálů má negativně chronotropní účinek. Draslíkový kanál Ik, jehož aktivace má též bradykardizující účinek, zatím farmakologicky ovlivnit neumíme. Posledním a snad nejzajímavějším je natrio-kaliový kanál typu If, jehož aktivace nevede k hyperpolarizaci membrány, ale naopakk poklesu potenciálu a ke spontánní aktivaci buňky, resp. celého myokardu. Právě tento If kanál inhibujeme bradiny (obr. 1).
Jak je patrno, cest k docílení negativně chronotropního účinku je více. Každý postup, s výjimkou inhibice kanálu If, však je spojen s dalšími farmakodynamickými účinky. Blokáda kalciových kanálů typu L navodí vazodilataci, zpomalí vedení vzruchu převodním systémem a sníží kontraktilitu myokardu.
Verapamil – nejúčinnější bradykardizující lék ve skupině blokátorů kalciového kanálu – má relativně slabý negativně chronotropní účinek, více je vyjádřen účinek na zpomalení vedení vzruchu (negativně dromotropní) a na snížení kontraktility (negativně inotropní). Potenciace dromotropního účinku beta-blokátory (s rizikem vzniku převodních blokád) je důvodem relativní kontraindikace současného podávání verapamilu s beta-blokátory.
Kardiodepresivní účinek verapamilu je natolik významný, že při srdečním selhání zhoršuje prognózu nemocných, a proto je – na rozdíl od ivabradinu a beta-blokátorů – kontraindikován. Vazodilatační účinek blokátorů kalciového kanálu bývá zpravidla vítán, nicméně u nemocného se sklonem k hypotenzi může být další pokles tlaku problémem.
Též selektivní beta-blokátory β1 adrenergních receptorů mají více farmakodynamických účinků: zpomalení tvorby a vedení vzruchu, snížení dráždivosti sekundárních a terciárních center vzruchu, snížení kontraktility a v neposlední řadě metabolický dopad. Bradykardizující účinek je při užití cílových dávek léků větší než u ivabradinu a při aplikaci vyšších dávek beta-blokátorů můžeme docílit i těžké, symptomatické bradyarytmie. Ta může mít podklad v blokádě na úrovni chronotropní či dromotropní.
Z tohoto pohledu je ivabradin bezpečnější, se symptomatickými bradyarytmiemi se setkáváme vzácně. Zpomalení vedení vzruchu však nemusí být vždy nevítaným účinkem. U nemocných s rychlou odpovědí komor při fibrilaci síní či s jinými tachyarytmiemi je velmi výhodný.
Zde ivabradin nemůže beta- -blokátorům ani verapamilu konkurovat. Také pokles dráždivosti kardiomyocytů při léčbě beta-blokátory bývá vítán, elektrická stabilizace myokardu se zvýšením fibrilačního prahu je významným účinkem přispívajícím ke zlepšení prognózy nemocných s akutním infarktem či nestabilní anginou pectoris. Naproti tomu významnou nevýhodou beta- blokátorů je negativní metabolický účinek vyplývající z glykolýzy a lipolýzy.
Zvýšení glykémie a triglyceridémie je nevýhodné zejména u nemocných s diabetem či rizikem vývoje diabetu. Indiferentní chování ivabradinu je v této oblasti významnou výhodou.
Při srovnání tří základních lékových skupin snižujících srdeční frekvenci je patrné, že existují podstatné rozdíly ve farmakologickém účinku. Především je třeba vyzdvihnout absenci účinku ivabradinu na kontraktilitu a vedení vzruchu, na druhé straně však chybí účinek na stabilizaci myokardu. Účinek na krevní tlak záměrně nezmiňuji, ivabradin není antihypertenzivum.
Druhou oblastí, kterou je na omezeném prostoru možno probrat, je otázka lékových interakcí v diskutovaných lékových skupinách. Již byly zmíněny interakce v oblasti farmakodynamické – potenciace negativně dromotropního účinku při kombinaci verapamilu s beta- -blokátory. Tento typ interakcí je předem odhadnutelný a zpravidla se mu vyhneme. Daleko záludnější je však typ interakcí na podkladě polymorfismu metabolických systémů či interference léčiv na těchto systémech, tedy klinicky významných interakcích na úrovni biotransformace léčiv.
Beta-blokátory mají dvojí typ bioeliminace. Hydrofilní beta-blokátory, např. bisoprolol, atenolol či betaxolol, jsou vylučovány bez předchozí konverze přímo ledvinami, jejich interakční potenciál je proto velmi nízký. Lipofilní beta-blokátory, např. metoprolol, nebivolol či carvedilol, jsou nejprve metabolizovány oxidázou CYP2D6, a poté jsou eliminovány játry. Na úrovni CYP2D6 je nutno počítat se dvěma problémy.
Jedním je polymorfismus oxidázy CYP2D6, který u pomalých metabolizátorů vede ke kumulaci léčiva, a naopak u velmi rychlých je účinek výrazně zkrácen. Druhým jsou lékové interakce, kdy inhibitory oxidázy, např. amiodaron či řada antidepresiv, metabolismus lipofilních beta-blokátorů výrazně zpomalují. Naopak induktory, např. dexamethason, jej urychlují.
Verapamil je z hlediska interakcí daleko problematičtější. Biodegradován je exponovaným isoenzymem CYP3A4 a eliminován je transportním systémem glykoproteinu P. Oba systémy jsou verapamilem velmi intenzivně inhibovány. Proto při kombinaci s řadou léčiv – s digoxinem, s některými statiny, antiarytmiky či psychofarmaky – dochází k výrazné kumulaci těchto substrátů. Ivabradin má, co se týče lékových interakcí, profil velmi výhodný. Po transformaci CYP3A4 na aktivní i neaktivní metabolity je z větší části eliminován játry, aktivní metabolit je pak dále substrátem CYP3A4.
Jiné oxidázy či transferázy se metabolismu ivabradinu neúčastní. Z menší, nicméně významné části je ivabradin přímo vylučován ledvinami. Proto při jeho kombinaci s inhibitory CYP3A4, jako jsou např. amiodaron, azolová antimykotika, makrolidová antibiotika, antidepresiva či verapamil, dochází maximálně k dvojnásobnému zvýšení expozice lékem. Induktory CYP3A4, jako je např. třezalka tečkovaná, však expozici ivabradinem výrazně snižují.
Shrneme-li fakta, vidíme, že ač mají všechny tři skupiny významný a klinicky srovnatelný negativně chronotropní účinek, jejich farmakologický profil se výrazně liší. Podobně se setkáváme s výraznými rozdíly na úrovni lékových interakcí. Proto, budeme-li vybírat optimální lék pro našeho nemocného, měli bychom hodnotit i tyto aspekty.
Zdroj: Medicína po promoci