Jedličkovy neuroimunologické a likvorologické dny

Nadační fond Impuls pod záštitou Sekce klinické neuroimunologie a likvorologie České neurologické společnosti ČLS JEP uspořádal ve dnech 26.–27. května 2017 tradiční odborné setkání, které se koná jednou za dva roky. Letos se čeští a slovenští neurologové setkali v historických sálech Kaiserštejnského paláce na pražské Malé Straně, aby se vzájemně obohatili o zkušenosti získané v předchozích dvou letech.

Témata byla volena velmi aktuálně podle potřeb současné neuroimunologie a likvorologie, zařazeny byly i příspěvky vedoucích pracovníků zařízení, která pečují o nemocné s roztroušenou sklerózou (RS), Dominika Melichara z Domova sv. Josefa v Žirči a Jindřicha Suchánka, který rekonstruuje historický objekt v rámci Projektu Morava, kde by měla být poskytována péče chronicky nemocným s RS. Poprvé v historii Jedličkových dnů byly přizvány k aktivní účasti i pacientské organizace: eReS tým ČR, SMS a ROSKA, jejichž význam následně komentovala prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc., podle níž je správné, že pacienti se vzájemně podporují, ale je nutné, aby se pacientské organizace sjednotily v domáhání se práv pacientů zejména v přístupu k moderní léčbě. Ve světě platí pravidlo: má‑li pacient za dva roky dva relapsy, pak dostane moderní léčbu, případně je léčba eskalována. U nás pojišťovny hradí léčbu klinicky izolovaného syndromu (CIS), ale pokud se toto stadium přejde a RS je diagnostikována jako remitentní‑relabující, tak navzdory všem odborným doporučením má pacient nárok na úhradu léčby, prodělá‑li dvě ataky za rok nebo tři za dva roky. Přitom víme, že progresi onemocnění lze ovlivnit lépe v počátečních zánětlivých stadiích. Převáží‑li degenerativní proces, pak už nemáme k dispozici účinnou léčbu, disabilita nemocného progreduje, pacient se stává závislým na okolí a sociálních dávkách. Kvalita jeho života je horší, než kdyby byl správně léčen a pracoval alespoň na částečný úvazek.

Zprávy z výboru

V rámci Jedličkových dní se konala i plenární schůze výboru Sekce klinické neuroimunologie a likvorologie (SKNIL), kterou vedla její předsedkyně doc. MUDr. Dana Horáková, PhD. (1. LF UK a VFN, Praha). Poděkovala profesorce Havrdové a MUDr. Jiřímu Piťhovi, kteří stáli u zrodu tradice Jedličkových dní a vlastně i při zrodu celé neuroimunologické sekce. „Nyní bereme jako samozřejmost, že máme velmi dobře organizovanou péči o pacienty s autoimunitním onemocněním centrální nervové soustavy. Ve většině postkomunistických zemí tomu tak není. I mnohé vyspělé země nám závidějí systém organizace péče, který je soustředěn do center s garantovanou kvalitou péče o nemocné s RS,“ řekla v úvodu docentka Horáková. SKNIL má nyní 261 členů, v posledních šesti letech vedl výbor doc. Radomír Taláb, po loňských korespondenčních volbách pracuje výbor v novém složení. Za prioritu označila docentka Horáková registr ReMuS, kam se podařilo za tři roky shromáždit data všech nemocných léčených biologickou léčbou, jejichž počet přesáhl devět tisíc. Nyní se do registru sbírají data pacientů v progresivní fázi RS. Další důležitou aktivitou výboru je jednání se zdravotními pojišťovnami a regulatorními úřady. Zřízení center s vysoce specializovanou péčí též patří na seznam priorit SKNIL, je nutné přesně stanovit a vymezit standardy, které takové centrum musí splňovat. Dále se výbor věnuje aktualizaci národních standardů pro diagnostiku a léčbu RS, které by měly reflektovat evropské guidelines, jejichž vydání je netrpělivě očekáváno. Dále docentka Dana Horáková podotkla, že SKNIL považuje počet akcí, které organizuje a garantuje, za dostatečný. V souladu s profesorkou Havrdovou zdůraznila, že SKNIL podporuje jednotu pacientských organizací, jejich současná roztříštěnost není ku prospěchu prosazování práv a zájmů pacientů.

Odborný program: doporučené postupy, biomarkery i kasuistiky

Z velmi pestrého odborného programu vybíráme to nejpodstatnější. Letošní Jedličkovy dny měly dva zlaté hřeby: v páteční podvečer přednášku profesora Heinze Wiendla (Univerzita v Münsteru, Německo) a sobotní dopolední vystoupení profesorky Evy Havrdové (1. LF UK a VFN, Praha).

Neuroimunologická budoucnost

Profesor Heinz Wiendl se ve své prezentaci věnoval imunoterapeutickému principu nových léčivých přípravků pro roztroušenou sklerózu (RS). Progresí rozumí proces, který probíhá v CNS, zatímco zhoršení představuje akumulaci disability, kdy se nemocný z relapsu zcela nezotaví. U remitentní‑relabující RS (RR RS) lze nalézt známky progresivní RS. Zhoršení lze předejít tím, že utlumíme zánětlivé pochody a navodíme neuroregeneraci, uvedl profesor Wiendl. Zatím léčíme podle průběhu, ale RS je chorobou, která progreduje v řádu let, léčit však musíme v samém počátku, abychom předešli axonálním ztrátám. RS je choroba, při níž je porušena souhra složek imunitního systému velmi specifickým způsobem, jde o ztrátu imunotolerance k tkáním CNS. Obnovením imunologické rovnováhy léčíme RS. Otázkou je, zda tak činíme s dostatečnou selektivitou a specificitou.

Nové selektivní imunosupresivní léky, jako je například teriflunomid, na rozdíl od starších (cyklofosfamid, mitoxantron) zasahují cíleně do imunologické kaskády. Jiným mechanismem působí natalizumab, který brání průniku lymfocytů přes hematoencefalickou bariéru blokádou α₄‑integrinu, který umožňuje lymfocytům opouštět krevní řečiště a vstupovat do orgánů, včetně CNS. Sekvestrace leukocytů je dalším modelem, jak ovlivnit imunitní systém, aby aktivované lymfocyty nepronikaly do CNS. Fingolimod, modulátor sfingosin‑1‑fosfátového (S1P) receptoru, se váže na receptor S1P na lymfocytech a cestou snížení jeho exprese brání lymfocytům opustit lymfatickou tkáň a dostat se do cirkulace.

Asi nejzajímavějším konceptem léčby je deplece lymfocytů, kdy dochází k vysoce selektivní depleci T a B lymfocytů nebo jen B lymfocytů, čímž se sníží zánětlivá odpověď v rámci autoimunitní reakce. Protože jde o selektivní depleci, při níž nejsou zničeny kmenové a germinální buňky, dojde k obnově populace původně zničených buněk, avšak nové buňky mají již fyziologický charakter a jsou v rovnováze s ostatními složkami imunity.

Daclizumab je monoklonální protilátka proti CD25, která brání ve vývoji T lymfocytů blokádou receptoru pro antigen CD25. Jako reakce na úbytek T lymfocytů proliferují NK buňky a T_reg lymfocyty, které obnovují rovnováhu imunitního systému narušenou RS.

Jaké pochody vedou k ovlivnění progrese, vysvětlila práce Cathariny Grossové a spolupracovníků (2016): Poškozená regulace aktivace T lymfocytů zprostředkovaná NK buňkami je obnovena modulací receptoru pro interleukin 2 (IL‑2). Deplece a repopulace CD52 pozitivních T_eff upravuje souhru imunokompetentních buněk. V tomto mechanismu spočívá princip léčby alemtuzumabem.

Budoucnost bude podle profesora Wiendla patřit terapii spočívající v depleci B lymfocytů, která byla již historicky zahájena rituximabem (chimérická myší monoklonální protilátka), který se používá v léčbě RS off‑label, po něm přijde ocrelizumab (humanizovaná monoklonální protilátka) a ofatumumab (plně humánní monoklonální protilátka).

Zmíněné přípravky neodstraňují všechna vývojová stadia B lymfocytů, ale jen ta, která exprimují antigen CD20. Kmenové buňky, prelymfocyty a plazmatické buňky zůstávají zachovány.

Snahou musí být i udržet „network“ buněk CNS: zabránit zničení axonů, oligodendrocytů, neuronů, mikroglie a astrocytů tím, že zabráníme toxickému vlivu produktů imunitních buněk, ale zachováme jejich prospěšné aktivity. Regulací imunitních odpovědí bychom měli dosáhnout změny patofyziologických imunitních procesů v prevenci následného degenerativního procesu a v poskytnutí podmínek pro budoucí obnovu.

Německé guidelines

V úplném závěru profesor Heinz Wiendl uvedl, jaká v Německu platí doporučení pro léčbu RS (2014). U vysoce aktivní RS se ihned podávají alemtuzumab, fingolimod, natalizumab, daclizumab, přípravky zacílené na B lymfocyty. Při neúspěchu je možné zvolit experimentální terapii nebo transplantaci kostní dřeně. Při mírném průběhu je indikován glatiramer acetát, interferony beta, teriflunomid a dimethyl fumarát. Pokud tyto léky dostatečně nekontrolují průběh RS, je nutné včas přejít k účinnějším přípravkům. Relapsy se léčí methylprednisolonem, ty těžké, nereagující na kortikoidy, plazmaferézou.

V následné diskuzi profesor Wiendl zmínil, že není rozdíl mezi lehkou a těžkou atakou. Obě mají pro strategii léčby stejnou relevanci. U mírných projevů se objevila léze v méně exponované části CNS, což však pro závažnost progrese RS nemá význam: jde o signál, že RS progreduje.

NEDA bude v našich standardech

Druhý den Jedličkových dnů uvedli předsedající MUDr. Jiří Piťha a MUDr. Pavel Hradílek, Ph.D., blok RS standardy, který měl jedinou přednášející, profesorku Evu Havrdovou (1. LF UK a VFN, Praha).

Profesorka Havrdová hned v úvodu sdělila, že nové evropské doporučené postupy měly být zveřejněny v lednu 2017, ale stále na ně čekáme. České standardy obsahují problematiku v celé její šíři. Pro diagnostiku stále platí McDonaldova kritéria z roku 2010. Už v loňském roce byly snahy o revizi, ale panel odborníků se neshodl. Dále profesorka Havrdová seznámila auditorium s nejnovějšími světovými trendy, které stále hlasitěji zdůrazňují včasné nasazení léčby podle aktivity RS od samého počátku. Do doporučených diagnostických postupů se dostávají i kritéria pro optickou neuromyelitidu. Následně prof. Havrdová připomněla změny ve fenotypizaci RS, které již v roce 2013 rozdělily RS na dva základní fenotypy: remitentní‑relabující a progresivní, přičemž hlavním kritériem aktivity jsou nálezy na MRI nebo klinická aktivita.

Velkou pozornost poutá doporučení týkající se imunomodulační léčby. Světoví odborníci se shodují v algoritmu léčby: Pacientům s nízkou aktivitou choroby se podávají injekční přípravky první linie, dimethyl fumarát a teriflunomid. Pacienti s vysokou aktivitou RS jsou léčeni alemtuzumabem, fingolimodem a natalizumabem, pokud tyto přípravky selžou, pak lze zvolit mitoxantron, cyklofosfamid, případně rituximab (off-label), případně experimentální terapii či transplantaci kostní dřeně. Je nutné při rozhodování zohlednit případnou JCV pozitivitu u pacientů, jimž chceme podat natalizumab.

Dále se profesorka Havrdová věnovala skutečnosti, že u většiny nových vysoce účinných přípravků máme data z registračních studií, ale chybějí nám dlouhodobé zkušenosti, nevíme, zda bude fungovat transplantace kostní dřeně po podání alemtuzumabu, nevíme, jak pacient zareaguje na sekvenční terapii. Tato data získáme pouze z dobře vedeného registru.

Nové evropské doporučené postupy se zabývají časnou léčbou RS – od stadia CIS (které však ještě nesplňuje McDonaldova kritéria). Je prokázáno, že jakýkoli odklad léčby se projeví rychlejší progresí disability. Velký důraz je kladen na monitoraci MRI jak pro bezpečnost, tak pro včasnou detekci progrese. Pacient by měl být sledován MRI v alespoň v ročních intervalech, ale po změně léčby by měla být provedena MRI po třech až šesti měsících. O všech změnách je nutné hovořit s pacientem, protože pokud pacient nepřijme léčbu či její změnu se všemi potenciálními riziky, pak je důsledkem non‑adherence k léčbě. Pacient by však měl být poučen také o důsledcích odmítnutí léčby pro průběh jeho onemocnění.

Guidelines pamatují i na plánování těhotenství a u pacientek s vysokou aktivitou onemocnění doporučují nekončit terapii (natalizumabem) v průběhu gravidity. Druhou možností je převést ženu pánující těhotenství na alemtuzumab, po jehož poslední aplikaci může žena po čtyřech měsících otěhotnět.

Nové guidelines EAN/ECTRIMS ponechávají velký prostor pro individuální rozhodování lékaře a názor pacienta. Nejsou striktně definována pravidla ukončení léčby. Nepodporují změnu léčby v rámci jedné linie s výjimkou nesnášenlivosti nebo výskytu neutralizačních protilátek. Vysoce účinné léky musejí být podávány ve specializovaných centrech.

Doporučení se věnují i primárně progresivní RS. Guidelines čekají na evropskou registraci nových léků. Guidelines EAN/ECTRIMS nemají právní validitu a nechávají všem zemím prostor pro regionální verzi.

Do českých doporučených postupů bude oproti stávající podobě doplněn management onemocnění s ohledem na graviditu, léčba dětí mladších 16 let, nová kritéria pro NMO a NMO SD a NEDA jako hlavní cíl léčby.

Význam neurofilament

Velmi zajímavou přednášku přednesl doc. MUDr. Pavel Štourač, Ph.D. (LF MU a FN Brno) o neurofilamentech v laboratorní a klinické diagnostice. RS má svou neurodegenerativní komponentu spočívající v rozpadu neuronů, glie a dalších strukturálních elementů nervového systému. Doposud používané radiologické a klinické nálezy nám neumožňují s dostatečným předstihem a spolehlivostí předpovědět, jak bude RS progredovat, abychom mohli zvolit správnou léčbu. Proto hledáme marker, který by dovedl včas upozornit na progresi onemocnění. Prediktivní hodnotu mají oligoklonální pásy, v posledních letech se také často hovoří o neurofilamentech jako o prediktoru progrese, protože svědčí o rozpadu struktur nervové tkáně. Neurofilamenta se nacházejí jak v mozkomíšním moku, tak i v krevním séru. K jejich průkazu se používají laboratorní metody: ELISA, imunofluorescence za pomoci protilátek proti neurofilamentům nebo Western blot (imunoblot).

Neurofilamenta bychom rádi v klinické praxi využili jako biomarker konverze CIS v klinicky definitivní RS, prediktivní biomarker progrese disability, mohou sloužit jako biomarker pro diferenciaci RR RS, SP RS a PP RS a pochopitelně svědčí pro pokračující neurodegeneraci.

Diagnostická hodnota chemokinu CXCL13

MUDr. Ing. David Zeman, Ph.D., v úvodu představil chemokin CXCL13 jako malou bílkovinu, která reguluje organizaci germinálních center v lymfoidní tkáni. Za patologických okolností atrahuje B lymfocyty do míst zánětu a podílí se i na tvorbě ektopické lymfatické tkáně. Zvýšení koncentrace chemokinu CXCL13 v likvoru bývá nacházeno u neuroboreliózy, neurosyfilis, neurokryptokokózy a dalších neuroinfekcí, zvýšené koncentrace byly popsány též u pacientů s lymfomy CNS, NMO a u části nemocných s RS. Chemokin CXCL13 je u pacientů s RS produkován v aktivních lézích a v terciárních lymfoidních orgánech v meningách, atrahuje B lymfocyty a pravděpodobně i T lymfocyty do CNS. Vysoké koncentrace chemokinu CXCL13 v likvoru jsou známkou aktivního zánětu CNS. Koncentrace klesají po léčbě methylprednisolonem, natalizumabem i rituximabem a tento biomarker může mít prediktivní hodnotu v monitoraci terapie RS.

U RS byla zjištěna pozitivní korelace koncentrací chemokinu CXCL13 s intenzitou intratekální protilátkové odpovědi (IgG, IgA, IgM, volné lehké řetězce) a slabší pozitivní korelace s koncentrací neurofilament. Tuto korelaci lze vysvětlit tím, že chemokin CXCL13 je markerem aktivního zánětu a neurofilamenta následného tkáňového poškození. Zatím však ve sledovaném souboru nebyla nalezena přesvědčivá korelace mezi klinickým nálezem a koncentrací CXCL13 v likvoru.

Vyšetření likvoru u degenerativních onemocnění CNS

MUDr. Martin Vyhnálek, Ph.D., (FN Motol) přítomným vysvětlil, jaké nálezy provázejí preklinické a klinické stadium Alzheimerovy demence, především tedy přítomnost beta‑amyloidu a tau proteinu, a jak souvisejí s kognitivním deficitem. Zdá se, že podle metaanalýz mají oba biomarkery prediktivní charakter, i když mají různou výpovědní hodnotu. Velmi senzitivní metodou pro detekci Alzheimerovy choroby je beta‑amyloidový PET.

Vyšetření tripletu je použitelné i v diferenciální diagnostice Alzheimerovy choroby od ostatních demencí: např. pro odlišení od frontotemporální demence má vyšetření tau, fosfo‑tau a beta‑amyloidu 80–90% specificitu a senzitivitu.

Likvorologické vyšetření je důležitou diagnostickou metodou prionových onemocnění, zejména u sporadické Creutzfeldtovy‑Jakobovy choroby. Rychlý zánik neuronů je u této choroby doprovázen výrazným zvýšením koncentrace proteinu 14‑3‑3 a řádovým zvýšením proteinu tau. Toto zvýšení ale není 100% specifické a může být výjimečně přítomno i u rychle progredujících neurodegenerativních onemocnění.

Z tohoto důvodu je naděje vkládána do metody přímé detekce prionových proteinů. Podle prvních výsledků se zdá, že detekce z likvoru má 96% senzitivitu a 100% specificitu. Stejných výsledků lze dosáhnout i ze stěru nazální sliznice, takže není zapotřebí odběr likvoru. Závěrem Martin Vyhnálek shrnul, že vyšetření likvoru má význam jak u demence, tak i u mírné poruchy kognitivních funkcí.

Další prezentace

Velmi zajímavé kasuistiky přednesli MUDr. Hana Valdová z Českých Budějovic o autoimunitní encefalitidě s průkazem anti‑LGI1 protilátek a MUDr. Pavel Hradílek (FN Ostrava) o akutní motorické axonální neuropatii po léčbě alemtuzumabem pro remitentní‑relabující RS, které v diskusi vyvolaly mnoho otázek o kauzální souvislosti mezi terapií a (auto) imunitním onemocněním CNS i periferní neuropatií.

Další zahraniční host prim. MUDr. Eleonóra Klímová, CSc. (FZO, Prešov) se zmínila o zkušenostech se stratifikací rizika PML u pacientů léčených natalizumabem, které odpovídá i riziku uvedenému v SPC. Z její přednášky vyplynuly i rozdílné administrativní překážky v přístupu k moderní léčbě v ČR a na Slovensku. Své vystoupení uzavřela několika názornými kasuistikami.

Skutečnost, že terapie RS se bez odborně vedené fyzioterapie neobejde, zazněla opakovaně v bloku věnovaném neurorehabilitaci.

Doc. Horáková v posledním přednáškovém bloku představila poslední data z registru ReMuS (uveřejněná v MT 11/2017) a o své zkušenosti z regionálních pracovišť se podělili pracovníci jihlavského centra (I. Jirešová) a centra v Teplicích (prim. Marta Vachová).

Zdroj: MT