Jin a jang působení nitrátů
Panuje obecné přesvědčení, že nitroglycerin a organické nitráty jsou bezpečné a nezpůsobují závažné nežádoucí účinky, vyjma hypotenze v důsledku vasodilatace. Mnoho nitrátových přípravků je k dispozici v sublinguální, transdermální, orální či intravenózní aplikační formě nebo jako bukální sprej.
„I když v lékařské komunitě došlo během posledních dekád k jistému vystřízlivění, nitráty v té či oné formě jsou u mnoha lékařů nadále součástí jejich obvyklé terapie,“ uvedl Tommaso Gori, profesor italské Università degli Studi di Siena. Podle něj se přitom mnozí domnívají, že v důsledku podávání nitrátů nedochází k žádným negativním vlivům, i když
skutečný benefit z jejich aplikace je velmi malý.
Důkazy o tom, že nitrátová tolerance by mohla být méně benigní, než si myslíme, přicházejí spíše ze základního výzkumu než z velkých klinických studií. „V tomto ohledu někteří vědci naznačují, že chronické, a dokonce i akutní expozice nitrátům vedou k produkci volných radikálů s následnou redukcí nebo i eliminací žádoucí klinické odpovědi, zejména vasodilatace koronárních arterií,“ uvedl spoluautor článku John D. Parker, lékařský ředitel Clinical Studies Resource Centre při Toronto General Research Institute.
Mimoto recentní studie ukazují, že expozice nitrátům může nést negativní efekty při spouštění endoteliální dysfunkce, zvyšování senzitivity na vasokonstriktory a aktivaci důležitých enzymů, které se podílejí na regulaci vaskulární homeostázy, jako je superoxiddismutáza, proteinkinázy C, prostaglandinsyntázy a matrixmetalloproteinázy. O nepříznivých účincích chronické expozice nitrátům u pacientů po infarktu myokardu hovoří observační data z Japonska.
Gori a Parker na základě svého výzkumu formulovali teorii o reversní vasodilataci a snížené arteriální reaktivitě vznikající při chronické aplikaci nitrátů. Studie naznačily nejen mechanické pojetí procesu spočívající ve zvýšené produkci volných radikálů a provázejícím zhoršení arteriální vasodilatace, ale také princip jin jang. Oba investigátoři totiž popsali množství jak pozitivních, tak i negativních reakcí na expozici organickým nitrátům.
Podle nich je například zvýšená arteriální senzitivita na vasokonstriktory a další nežádoucí reakce spojena s klinicky relevantním a nitráty indukovaným oxidačním stresem. Enzymy, jako jsou superoxiddismutáza, proteinkinázy C, prostaglandinsyntázy a matrixmetalloproteinázy, se podílejí na zhoršení účinků nitrátů za přítomnosti tolerance v důsledku oxidačního stresu. Změny v aktivitě sympatiku a vagu pak mají za následek sympatickou predominanci, poškození baroreflexu a variabilitu srdeční frekvence. Tyto fenomény byly spojeny s horší prognózou a se zdůrazněnou hyporeaktivitou koronárních arterií na acetylcholin.
Příznivé účinky nitrátů
V kontrastu k nepříznivým efektům nitrátů, intravenózně nebo transdermálně aplikované nitráty zřejmě spouštějí protektivní fenotyp podobný tomu, jenž je znám v případě ischemicky předtrénovaného myokardu po jedné dávce nebo kontrolované expozici nitrátům. Antiischemické vaskulární fenomény jsou zvýšeny prostřednictvím působení nitrátů, a to překvapivě v souvislosti s uvolňováním kyslíkových volných radikálů. Tyto procesy mohou tedy mít protektivní charakter, avšak nikoli prostřednictvím tradičních mechanismů arteriální a venózní vasodilatace. Podle Goriho a Parkera nitráty indukovaná produkce volných radikálů patrně vysvětluje jak akutní protektivní, tak i chronický negativní účinek těchto léků.
Gori a Parker ale také poukazují na relativně chudou databázi v souvislosti s dlouhodobou terapií a hovoří o potřebě realizace více studií, jež budou dvojitě zaslepené a dlouhodobé. Podle jejich názoru může být prospěšné doplnění léčby podáním antioxidantů, jež by mohlo být rozumnou strategií pro posílení žádoucích mechanismů působení nitrátů.
Komentář
Tolerance nitrátů byla zkoumána při mnoha výzkumných projektech bez jasných definitivních závěrů. Akutní terapie nitráty je obvykle účinná, ale protože je často kombinována s dalšími terapeutickými variantami, je obtížné až nemožné určit specifické účinky nitrátů. Recentní data jsou konzistentní s teorií modifikace enzymů a s rolí nitrátů v tzv. předtrénování, jež je pro pacienta pozitivním efektem.
„Tyto ‚staré‘ přípravky se mohou potenciálně stát zdrojem nového paradigmatu, jež je naznačeno úspěšným využitím přípravku eliminujícího volné radikály jako hydralazin, který se zdá být klíčem k úspěšné léčbě ve studii A-Heft. Je pravděpodobné, že organické nitráty projdou určitým vzkříšením a následný výzkum mechanismů jejich působení stejně jako optimální klinická aplikace pomůže vyřešit jin a jang účinky těchto zajímavých a starých medikamentů,“ píše ve svém komentáři článku Andrew J. Boyle, docent na úseku Interventional Cardiology, University of California, San Francisco.
Zdroj: