K sesazení metforminu není důvod
Na jaro již tradičně společnost Merck připravila cyklus seminářů zaměřených na aktuální témata interní medicíny, tentokrát s posíleným multioborovým charakterem. I tyto semináře narušila epidemie COVID‑19, úvodní setkání však ještě proběhlo, a to v Plzni. Mimo jiné zde vystoupil prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., z Centra diabetologie pražského IKEM. Ten se ve svém sdělení zaměřil na (ne) měnící se postavení metforminu v léčbě diabetu 2. typu.
Málokterý lék má v dané specializaci tak výsadní postavení jako metformin v diabetologii. V současnosti do léčby diabetu 2. typu nastupují celé nové lékové skupiny antidiabetik, pozice metforminu přitom sice není neměnná, ale zůstává pevná. V přednášce s názvem „Opravdu máme začít léčbu diabetu 2. typu bez metforminu?“ o tom na plzeňském setkání hovořil člen výboru České diabetologické společnosti ČLS JEP prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc.
Nejprve připomněl některé základní epidemiologické údaje, ze kterých je zřejmé, jak velkým problémem diabetes je. „V roce 2018 bylo v České republice 928 000 diabetiků a k nim musíme připočítat další statisíce pacientů, kteří o svém onemocnění zatím nevědí.“ Prof. Haluzík v tomto kontextu zdůraznil, že mimo jiné jde o drahou diagnózu „Odhaduje se, že léčba diabetu si vyžádá 15 až 20 procent celkových prostředků vynakládaných na zdravotnictví. Není to tím, že by drahé byly antidiabetické léky. Nákladná je léčba komplikací. Stále platí, že diabetes dvakrát až třikrát zvyšuje riziko kardiovaskulární příhody. Onemocnění srdce a cév je příčinou dvou třetin úmrtí u nemocných s diabetem starších 65 let. Obrovskou zátěž pro nemocného i pro systém pak představují mikrovaskulární komplikace. Diabetická retinopatie je nejčastější příčinou ztráty zraku ve vyspělých zemích světa. V dialyzačních programech dnes diabetici převažují. Stále se jedná o diagnózu, která zkracuje život o několik let. Naším hlavním cílem tak je rozvoji komplikací předejít,“ řekl prof. Haluzík a pokračoval:
„Pokud vezmeme jednotlivé obory spadající pod interní lékařství, tak diabetologie, respektive léčba diabetu 2. typu, se v posledních pěti letech proměnila asi nejvíce.“ To má svou korelaci i v akceleraci práce na odborných doporučeních. „V diabetologii se odehrává řada převratných změn a některá doporučení zvažují, zda metformin upozadit z jeho pozice léku první volby.“
Jde především o guidelines Evropské kardiologické společnosti z loňského roku (2019 ESC Guidelines on diabetes, pre‑diabetes, and cardiovascular diseases). Tento dokument je poměrně komplexní a rozsáhlý, což s sebou nese i určitou nepraktičnost. „Sice se zde uvádí, že tato doporučení vznikla ve spolupráci s Evropskou společností pro studium diabetu, tedy s EASD, v panelu autorů však byli diabetologové ve výrazné menšině, a tak se zde objevují tvrzení, pro která bychom v diabetologické obci těžko hledali konsensus. Jedním z nich je ústup metforminu z pozice léku první volby,“ komentoval prof. Haluzík.
Podle těchto guidelines je stěžejní stratifikace nemocných podle kardiovaskulárního rizika. Jde‑li o pacienty dosud neléčené antidiabetiky s vysokým kardiovaskulárním rizikem nebo prokázaným aterosklerotickým postižením, případně s mikrovaskulárními komplikacemi, stávají se lékem první volby glifloziny nebo agonisté receptorů GLP‑1. Metformin se přidává až při neuspokojivé kompenzaci diabetu. U nemocných, kteří již dostávají metformin, je novinkou, že by inhibitory SGLT‑2 nebo analoga GLP‑1 měly být záhy zváženy, a to bez ohledu na to, zda je pacient z hlediska diabetu kompenzován. „Pokud se na to podíváme prakticky, tak už z hlediska našeho nastavení úhrad je taková podoba léčebného algoritmu v České republice pustá teorie,“ uvedl prof. Haluzík.
„Preference analog GLP‑1 a inhibitorů SGLT‑2 je pochopitelná vzhledem k jejich pozitivním vlastnostem nad rámec pouhého snížení glykémie. Když už ale tyto moderní léky dáváme, tak proč k nim nenasadit metformin, který stejně pacienti ve studiích s analogy GLP‑1 a glifloziny brali a který má také celou řadu pleiotropních účinků a je to nepochybně lék účinný a bezpečný,“ argumentoval prof. Haluzík.
U pacientů, kteří nemají zmíněné komorbidity, metformin zůstává lékem první volby a k němu se případně přidávají další léky podle individuálních charakteristik pacienta. „Například u nemocného se srdečním selháním či s diabetickým postižením ledvin je výhodou využít gliflozin, u pacientů s aterosklerotickými komplikacemi pak analog GLP‑1. V našem reálném světě to je komplikovanější, opět kvůli nastavení úhradového systému.“
V určitém rozporu s aktuálními guidelines ESC je nejnovější léčebný algoritmus EASD z roku 2020. „Ten je ohledně farmakologie diabetu složitější. Zde není pochyb o tom, že by diabetik měl dostat metformin jako lék první volby, v případě nedostatečné kompenzace je pak namístě k němu nasadit další léky, a to podle cíle léčby, např. podle toho, zda chceme dosáhnout minimalizace hypoglykémie nebo dosáhnout úbytku hmotnosti. Hovoří se zde o tom, že nemocným se srdečním selháním a/nebo aterosklerotickými komplikacemi, případně s diabetickým postižením ledvin bychom měli inhibitor SGLT‑2, respektive analog GLP‑1 přidat bez ohledu na glykovaný hemoglobin. My opět ale v praxi narážíme na to, že úhrada těchto moderních léků je podmíněna glykovaným hemoglobinem vyšším než 60 mmol/mol.“
Pro vysazení metforminu by měl být jasný důvod
Podle prof. Haluzíka je tedy u většiny diabetiků 2. typu namístě začít léčbu metforminem a ponechat jej, dokud k jeho vysazení není jasný důvod, což je nejčastěji zhoršení renálních funkcí. „Podle mé zkušenosti pak míváme problém, čím tento lék nahradit, aby nemocný zůstal kompenzován.“ Metformin je nutné vysadit také při závažném srdečním selhání (třída NYHA III a IV), srdeční selhání nižší třídy důvodem k vysazení již není.
Možnosti léčby diabetu jsou dnes skutečně široké, ve skutečností je ale jen velmi málo možností, jak ovlivnit inzulinovou rezistenci. „S tímto mechanismem účinku můžeme počítat jen u pioglitazonu a metforminu, přičemž pioglitazon je výborný lék, ale nemůžeme jej u velké části nemocných použít – mimo jiné vede k retenci tekutin a nárůstu hmotnosti, jeho kontraindikací je srdeční selhání.“
Není důvod, proč metforminem nezačít
„Proč by tedy měl v léčbě diabetu metformin zůstat lékem první volby?“ zeptal se prof. Haluzík. „Tuto otázku je možné otočit a ptát se: Proč ne? Nemáme nejmenší důvod, proč nezačít meforminem, a máme celou řadu důvodů, proč metforminem začít,“ uvedl.
V této souvislosti zmínil „matku všech diabetologických studií“ – studii UKPDS. V jejím rámci byli nově diagnostikovaní diabetici 2. typu léčeni buď více, nebo méně intenzivně. Ti nemocní, kteří dostali metformin, měli nižší riziko infarktu myokardu i nižší mortalitu a tento efekt přetrvával i po deseti letech. „Samozřejmě z dnešního pohledu jde o malý soubor pacientů, ale ve své době šlo o převratnou práci, která ukázala že tento typ léčby může snižovat výskyt kardiovaskulárních komplikací. Na velkém počtu pacientů takovou studii už nikdo nezopakuje, ale i z metaanalýz je zřejmé, že metformin tyto pozitivní kardioprotektivní účinky má. Kromě toho mírně zlepšuje lipidové spektrum, zejména triglyceridy, mírně snižuje tělesnou hmotnost a nezpůsobuje hypoglykémii.“ Tento lék má přitom velmi příznivý bezpečnostní profil. „Musíme počítat s jeho nežádoucími gastrointestinálními účinky, nicméně když použijeme XR formu metforminu a správně jej titrujeme, lze tyto problémy minimalizovat,“ upozornil prof. Haluzík.
Metformin je hojně diskutován v souvislosti s onkologickým rizikem. Tuto diskusi komplikuje fakt, že diabetes 2. typu je sám o sobě spojen s vyšším výskytem zhoubných novotvarů. „To platí prakticky pro všechny nádory kromě karcinomu prostaty. Tato výjimka je dána tím, že diabetici mívají častěji deficit produkce testosteronu. Dnes přitom můžeme říci s jistotou, že metformin riziko malignit nezvyšuje, naopak probíhají studie, které mají za cíl ověřit jeho potenciální protinádorový protektivní efekt, například jako adjuvantní léčba zejména u karcinomu prsu.“
Léčba metforminem v praxi
V další části přednášky prof. Haluzík nabídl několik praktických poznámek k léčbě metforminem. Připomněl, že tento lék se v organismu nemetabolizuje, ale je vylučován v nezměněné podobě ledvinami. Proto je tak důležité sledovat renální funkce. Metformin je kontraindikován při těžké renální insuficienci, tedy u nemocných s glomerulární filtrací pod 30 ml/min/1,73 m2. „Pro běžnou klinickou praxi je rozumné metformin nepodávat při poklesu tohoto parametru pod 60 ml/min/1,73 m2. Měli bychom si uvědomit, že glomerulární filtrace může u pacientů výrazně kolísat, je tedy nutné zpozornět zvláště u hraničních hodnot. Myslet bychom měli i na riziko laktátové acidózy, ta zpravidla vzniká při akutním zhoršení stavu, nikoli při chronickém zhoršování.“
Klinici byli zvyklí, že se metformin musí vysadit 48 hodin před operací nebo před podáním jodové kontrastní látky. Nyní je už v SPC běžná formulace, že se metformin vysazuje před anebo během výkonu a jeho podávání může být obnoveno po 48 hodinách, pokud jsou v pořádku renální a jaterní funkce. „Pokud je to možné, je lepší lék vysadit, ale zdá se, že to není nutné. U stabilizovaných nemocných s dobrými renálními funkcemi nechávám metformin až do dne před operací.“
Prof. Haluzík se také krátce věnoval tématu (non)adherence. I v léčbě diabetu by podle něj měly mít přednost fixní kombinace. „Všechny glifloziny jsou dnes dostupné ve fixní kombinaci s metforminem, stejně tak všechny gliptiny. To nepochybně ústí v lepší adherenci k léčbě. Čím déle se věnuji medicíně, tím jsem skeptičtější. Opakovaně narážím na skutečnosti, se kterými jsem nepočítal, když jsem jako lékař začínal. Nenapadlo by mě, že když předepíši účinný lék a nemocnému vysvětlím, proč je důležitý, tak on ho nebere, přestože jde o přípravek hrazený z prostředků veřejného pojištění.“
V komplexním managementu diabetu 2. typu by se nemělo zapomínat na využití bariatrické chirurgie. „Má‑li pacient špatně kompenzovaný diabetes, BMI nad 35, už jsme u něj vyzkoušeli leccos a stále se mu nedaří hmotnost redukovat, stojí za to zvážit bariatrický výkon. U správně indikovaných pacientů vede k trvalému snížení hmotnosti a jeho metabolický efekt je obrovský.“
Na konci své prezentace prof. Haluzík shrnul, jak on vidí současné postavení metforminu. „Pro nemocné s diabetem 2. typu dnes máme několik léků, které na základě dat ze studií můžeme označit jako kardioprotektivní – kanagliflozin, empagliflozin, dapagliflozin, liraglutid, semaglutid a dulaglutid a podle mého názoru sem můžeme zařadit i metformin. Ten zůstává u diabetiků 2. typu antidiabetikem první volby z důvodu výborné účinnosti a dalších pozitivních efektů nad rámec kompenzace diabetu.“
Zdroj: MT