Kam směřuje léčba folikulárního lymfomu

Od 1. října 2020 byla schválena úhrada obinutuzumabu (Gazyvaro) v první linii léčby folikulárního lymfomu u pacientů se středním a vysokým rizikem podle FLIPI (FLIPI 2–5). Stratifikaci pacientů a vytipování těch rizikových, pro které je nová léčba potřebná, se věnovalo sympozium podpořené společností Roche, které bylo součástí výročního zasedání Kooperativní lymfomové skupiny.

Historii a přehled stratifikačních systémů pro folikulární lymfom shrnul MUDr. Aleš Obr, Ph.D., z Hemato‑ ‑onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc. Nejprve připomněl, že Mezinárodní prognostický faktor pro lymfomy (IPI, International Prognostic Index) se u folikulárního lymfomu neosvědčil, neboť se s jeho využitím do skupiny s vysokým rizikem dostal jen velmi malý počet pacientů. Proto záhy vznikla klasifikace FLIPI (Folicular Lymphoma International Prognostic Index) určená pro pacienty s folikulárním lymfomem. Tento nástroj vycházel z dat sebraných v letech 1985–1992. „Pacienti získali bod za věk nad 65 let, za stadium Anna‑Arbor III–IV, zvýšenou koncentraci LDH, postižení více než čtyř oblastí lymfatických uzlin a za koncentraci hemoglobinu pod 120 g/l. Toto skóre relativně spolehlivě rozdělilo pacienty do tří prognostických skupin – s nízkým, středním a vysokým rizikem, a to jak z hlediska celkového přežití, tak doby bez progrese,“ představil systém doktor Obr a upozornil, že vznikl v době, kdy se ještě nepodával rituximab. Na FLIPI navázalo skóre FLIPI2. To je založeno na datech od 942 pacientů léčených v letech 2003–2005, z nichž již dvě třetiny podstoupily léčbu rituximabem. Systém zohledňuje další biologické vlastnosti folikulárního lymfomu a má lepší výsledky, pokud jde o odhad přežití bez progrese onemocnění. Další stratifikační systém je založen na analýze pacientů ze studie PRIMA (Primary Rituximab and MAintenance). Tito pacienti již byli, na rozdíl od pacientů ve FLIPI a FLIPI2, léčeni imunochemoterapií v kombinaci s udržovací léčbou, což odpovídá dnešním terapeutickým algoritmům. Existuje ještě prognostické skóre m7‑FLIPI, které zohledňuje cytogenetické změny (mutace v sedmi genech) a kondiční stav pacienta. Skóre PRIMA‑PI (PRIMA – Prognostic Index) pracuje s koncentrací β2‑mikroglobulinu v krvi, konkrétně koncentrace nad 3 mg/l znamená, že je pacient vysoce rizikový. Dalším rozhodujícím faktorem je přítomnost infiltrace kostní dřeně nádorem, která pacienty rozděluje do středního a nízkého rizika. Výhodou PRIMA‑PI je, že analyzovaní pacienti dostávali nejen imunochemoterapii, ale nově i udržovací terapii. Dále dr. Obr zmínil práci Carly Casulové z roku 2015, jež je věnována pacientům, u nichž došlo k progresi do dvou let od stanovení diagnózy (POD24, Progression Of Disease). Jejich celkové přežití je výrazně horší než pacientů bez POD24. S POD24 obecně souvisí vyšší věk, kondiční stav, počet uzlinových lokalit, klinické stadium, mužské pohlaví a vysoké stadium podle FLIPI. Nakonec bylo zmíněno nejnovější prognostické skóre, validované na základě dat ze studie GALLIUM a kontrolní skupině ze studie SABRINA. Jedná se o skóre FLEX, publikované letos v létě, pracuje s daty od 1 004 pacientů léčených obinutuzumabem + bendamustinem nebo rituximabem + bendamustinem. V jeho rámci bylo analyzováno 17 klinicky proměnných. Vyšší riziko je spojeno s mužským pohlavím, dále se měří průměr nádoru, stupeň malignity, postižení uzlin, kondiční stav pacienta, koncentrace LDH, hemoglobinu, β2‑mikroglobulinu a počet NK buněk. NK buňky se účastní zprostředkované imunitní odpovědi protilátek anti‑CD20, přičemž pacienti s deplecí NK buněk vycházejí významně prognosticky hůř než ostatní. Sledování počtu NK buněk je novinkou. Systém FLEX má vysokou schopnost předpovědět POD24, tedy riziko časného relapsu onemocnění. „Žádný prognostický faktor není při výběru typu léčby folikulárního lymfomu uplatňován samostatně, vždy je posuzováno skóre z více systémů a konkrétní situace daného pacienta,“ uvedl MUDr. Obr na závěr své prezentace.

Stanovení individuální prognózy je stále obtížné

„Přestože o folikulárním lymfomu máme spoustu informací, v mnoha oblastech stále tápeme. Zejména v oblasti definice vysoce rizikového pacienta, jehož onemocnění neprobíhá konvenčně,“ uvedl druhou přednášku prim. MUDr. David Belada, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky FN Hradec Králové. To je samozřejmě důležité pro úvahy o léčbě. „Obecně platí, že folikulární lymfom je prognosticky příznivý typ lymfomu. Medián přežití bez progrese (PFS, progression free survival) je u něj více než 10 let a medián celkového přežití odhadem 15 a více let. Přesto ale část pacientů časně relabuje a jejich prognóza je velice nepříznivá,“ pokračoval prim. Belada. V tomto kontextu zmínil zásadní přínos udržovací léčby, která prodloužila PFS o více než šest let oproti pacientům bez udržovací léčby (medián 10,5 vs. 4,1 roku). „U části nemocných, zhruba šesti procent, se diagnóza objeví v mladším věku, do 40 let. Zhruba u 40 procent je onemocnění diagnostikováno mezi 41 a 60 lety. A co je nejpodstatnější, že zhruba 15–20 procent pacientů s folikulárním lymfomem v éře rituximabu spadlo do kategorie prognosticky nepříznivého onemocnění, které nereagovalo na léčbu nebo velmi časně relabovalo nebo progredovalo. Jejich prognóza byla pak nepříznivá,“ komentoval prim. Belada grafy ze studie PRIMA. Dále byla připomenuta studie GALLIUM, ve které prognózu časně progredujících nebo relabujících pacientů významně zlepšuje zavedení obinutuzumabu v první linii léčby. Bylo prokázáno, že obinutuzumab významně redukuje riziko časného selhání léčby během prvních dvou let od zahájení (POD24). Ve čtyřletém update nadále trvá redukce selhání terapie zhruba o 27 procent ve prospěch experimentálního ramene s obinutuzumabem. Ve skupině prognosticky rizikovějších, tzn. středního a vysokého rizika (FLIPI 2–5), je rozdíl ještě markantnější. „Přestože máme celou řadu prognostických indexů, kterými dokážeme stratifikovat nemocné v úvodu na různé podskupiny nízkého, středního a vysokého rizika, žádný z prognostických ukazatelů nedokáže v úvodu přesně identifikovat podskupinu vysoce rizikových nemocných s vysokým rizikem časného selhání léčby během dvou let (POD24). O tom, že selhání léčby má zásadní vliv na osud pacienta, svědčí informace, že pěti let se dožívá zhruba 50 procent pacientů, kteří časně progredují, oproti 90 procentům pacientů, u kterých tato událost nenastane,“ popsal klíčový problém prim. Belada. Časná progrese po imunochemoterapii je tedy silný prognostický ukazatel, a to negativní. Totéž se dá vyjádřit pomocí tzv. hazard ratio neboli poměru rizik, které je u pacientů s časnou progresí nemoci přes 12. To znamená dvanáctkrát vyšší riziko úmrtí u pacienta s časnou progresí nemoci oproti pacientům, u kterých k časné progresi nedojde. Studie GALLIUM prokázala riziko časné progrese onemocnění u 17 procent pacientů léčených rituximabem oproti experimentální skupině pacientů léčených obinutuzumabem, kde progrese onemocnění nastala v deseti procentech. „To je zásadní rozdíl, který odpovídá redukci míry rizika selhání terapie a následně i úmrtí o skoro 50 procent,“ konstatoval prim. Belada. Proto je zásadním krokem schválení obinutuzumabu k úhradě u pacientů s folikulárním lymfomem se středním a vysokým rizikem progrese dle FLIPI (2–5), a to v kombinaci s chemoterapií (CHOP), bendamustinem (COP) a následnou udržovací terapií po dobu dvou let.

Tato fakta prim. Belada ilustroval vlastními kazuistikami. První prezentovaný pacient byl muž, 42 let, s diagnózou folikulárního lymfomu stadia IVa, FLIPI 2 – střední riziko, měl splenomegalii, generalizovaný uzlinový syndrom a infiltrovanou kostní dřeň. Druhou pacientkou byla žena, 55 let, s folikulárním lymfomem stejného stadia, stejného prognostického faktoru podle FLIPI – tedy skóre 2, rovněž bylo přítomno postižení kostní dřeně. První pacient byl léčen v té době standardní chemoterapií 6× R‑CHOP + 2× rituximab, bylo dosaženo parciální remise podle CT vyšetření, následně dostal udržovací léčbu na dva roky. Druhá pacientka byla léčena trochu později, takže byla zařazena do studie GALLIUM, dostala bendamustin s obinutuzumabem v rámci studie a dosáhla kompletní remise podle CT i CT/PET kritérií, následovala udržovací léčba obinutuzumabem po dobu dvou let. U prvního pacienta za čtyři měsíce od ukončení udržovací léčby došlo k progresi, byl zařazen do studie GADOLIN, experimentálního ramene s obinutuzumabem a bendamustinem, dostal šest cyklů a dosáhl opět parciální remise, následovala udržovací léčba obinutuzumabem, pacient opět progredoval, dostal tři cykly platinového režimu s cílem autologní transplantace. Bohužel ale onemocnění nadále progredovalo, na to konto dostal tři cykly fludarabinového režimu, dosáhl parciální remise, poté byl alogenně transplantován. Dosáhl kompletní remise, ale po četných komplikacích (GVHD, infekce) nakonec přes veškerou snahu po dvou letech od transplantace zemřel. Druhá pacientka je od skončení udržovací léčby v kompletní remisi, již sedm let od zahájení léčby nepotřebuje žádnou další terapii. Oba pacienti se přitom v úvodu jevili zhruba identicky, z hlediska FLIPI, rozsahu, postižení kostní dřeně, tzn. z prognostických indexů, které máme v současné době k dispozici, mezi nimi nebyl praktický žádný rozdíl.

Jak vybrat optimální terapii pro konkrétního pacienta?

Takovou otázkou začal svou přednášku prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta I. interní kliniky – hematologie 1. LF UK a VFN v Praze. „V České republice se v průběhu let významně zlepšilo přežití pacientů s folikulárním lymfomem. Porovnáme‑li pacienty s touto diagnózou před rokem 2000 a v roce 2010, vidíme signifikantní snížení rizika. Zcela jistě se na tom podílelo zavedení anti‑CD20 imunoterapie rituximabem. Avšak i dnes pacienti s touto diagnózou umírají nejčastěji právě na folikulární lymfom. To znamená, že stále je co zlepšovat,“ uvedl a pokračoval shrnutím současné léčby. U pacientů s pokročilým onemocněním se řeší, zda je terapie skutečně indikována. Pokud pacienti nesplňují kritéria k léčbě, velmi často se postupuje způsobem watch and wait, může se použít rituximab v monoterapii. U pacientů splňujících kritéria k léčbě je standardem imunochemoterapie s udržovací terapií rituximabem, nově rituximab můžeme nahradit obinutuzumabem. Vyvstává otázka, který z těchto dvou režimů (rituximab + chemoterapie versus obinutuzumab + chemoterapie s udržovací terapií rituximabem, resp. obinutuzumabem) pro koho vybrat. „Zde jsou data naší kooperativní lymfomové skupiny na sestavě téměř 1 200 pacientů. Prognostické indexy dobře rozdělí pacienty, co se týká doby do progrese, ať je to FLIPI, FLIPI2, nebo PRIMA‑PI, ale pokud se podíváte na ty spodní tři křivky, tam není doba do progrese nebo PFS, ale celkové přežití. Ukazuje se, že to jsou pacienti s vysokým rizikem, kteří mají horší celkové přežití,“ komentoval prof. Trněný.

Z vlastní zkušenosti přispěl příběhem pacientky diagnostikované v roce 2013. Před stanovením diagnózy měla recidivující záněty prsu, opakovaně zvětšené uzliny, nejdřív diagnostikované jako reaktivní, po čase se objevila lymfadenopatie. Z axilární uzliny byl diagnostikován folikulární lymfom grade 1–2 klasické charakteristiky. Na PET‑CT se prokázala generalizace do mízních uzlin a kostní dřeně. Pacientka byla v dobré kondici. Tehdy splnila kritéria k zahájení terapie a dostala šest cyklů chemoimunoterapie, konkrétně CHOP s obinutuzumabem, následně dva cykly samotné protilátky. Asi po půl roce od diagnózy dosáhla kompletní remise onemocnění. V červnu 2017 se opět objevila axilární lymfadenopatie, pacientka je nadále pouze observována. Nyní je tři roky ve stabilním stavu, riziko relapsu folikulárního lymfomu je však velké.

Prof. Trněný opět hovořil o výsledcích studie GALLIUM a zde doloženém snížení rizika časné progrese onemocnění v prvních dvou letech při použití režimu s obinutuzumabem namísto rituximabu. Z toho vyplývá, že z nové léčby budou nejvíce profitovat pacienti, kteří mají vysoké riziko progrese onemocnění. „Z naší analýzy vidíte, že pacienti, kteří relabovali do 24 měsíců a měli vysoké riziko, měli horší prognózu než pacienti, kteří měli riziko střední nebo nízké. To znamená, že pacienti s vysokým rizikem, kteří časně relabují, mají signifikantně horší přežití,“ konstatoval prof. Trněný. Je tedy zřejmé, že vysoké riziko v době diagnózy je silný negativní prognostický faktor. To podporuje také další pozorování: „I když dojde k progresi po 24 měsících, to jsou pacienti ještě s relativně dobrou prognózou, tak si vysoké riziko při diagnóze zachovává negativní prognostickou hodnotu z pohledu přežití,“ uvedl prof. Trněný. Dále se věnoval tomu, kteří pacienti by měli být indikováni k terapii obinutuzumabem. „Pokud si rozdělíme nemocné na nízce, středně a vysoce rizikové (a je v principu jedno, jaký index použijeme), vychází mi, že u pacientů s vysokým rizikem bychom měli zkusit terapii, která vede k lepším výsledkům. Samozřejmě bude otázkou, co s pacienty se středním rizikem. Tam si myslím, že většina nemocných pravděpodobně nebude potřebovat intenzivnější terapii. Ale budou pacienti, u kterých bychom ji mohli zvažovat.“ Prof. Trněný připomněl, že obinutuzumab byl v řadě zemí schválen k úhradě již před třemi lety, lze se inspirovat zkušenostmi například z Itálie, Německa nebo Francie. V těchto státech obinutuzumab v první linii léčby používají u zhruba každého třetího pacienta s nově diagnostikovaným folikulárním lymfomem.

Zdroj: MT