Kam směřuje vývoj nových hypnotik?
Novější historie používání hypnotik začala objevem fenobarbitalu společnosti Bayer v r. 1903. Barbituráty neselektivně tlumí CNS agonizací GABA-A a antagonizací AMPA receptorů. Jejich klinické použití jako hypnotik je dnes považováno za obsoletní (akutní účinek se projevuje euforií, desinhibicí, ataxií, sedací, útlumem respiračního a kardiovaskulárního systému, který může vyústit v kóma a smrt). Barbituráty mají negativní vliv na spánkovou architekturu, neboť potlačují REM spánek. Narušují kognici včetně výskytu anterográdní amnézie a vyznačují se vysokým rizikem vzniku závislosti. V minulosti byly nejpoužívanějšími hypnotiky benzodiazepiny (BZ), které reprezentují druhou generaci hypnotik a znamenají snížení rizika toxicity při širokém terapeutickém rozmezí proti barbiturátům, metachalonu a glutethimidu. BZ jsou nespecifičtí agonisté mnoha podjednotek receptorů GABA-A, a účinkují proto hypnoticky, anxiolyticky, antikonvulzivně a myorelaxačně. BZ prodlužují spánek téměř výlučně potenciací nonREM fáze 2, potlačují nonREM fázi 3/4 a REM spánek, zkracují spánkovou latenci a snižují počet nočních probuzení. Nevýhodami BZ jsou denní sedace, útlum motoriky, zvýšení tolerance, poruchy paměti, po vysazení rebound insomnie a příznaky z odnětí. BZ také potencují účinek alkoholu a vyvolávají závislost.
V procesu hledání nových, účinných, ale šetrných hypnotik byla vyvinuta tzv. třetí generace hypnotik, která bývají nazývána „Z“ hypnotika. Jejich účinek spočívá v tom, že specificky či preferenčně agonizují alfa-1 podjednotku receptorů GABA-A. Nejkratší vylučovací poločas má zaleplon (jednu hodinu), indiplon a Zolpidem (1,8 až 2,8 hodiny) a nejdelší pak zopiklon a eszopiklon (4 až 6,5 hodiny). Všechna „Z“ hypnotika zkracují spánkovou latenci, s výjimkou zaleplonu prodlužují celkovou dobu spánku a jen minimálně ovlivňují REM spánek. V nevýhodách se liší od BZ jen kvantitativně nižším rizikem denních reziduí, závislosti, rebound insomnie, útlumu respirace, potenciace alkoholu a poruch paměti a motoriky. Většinu z nich je doporučeno nepodávat déle než čtyři týdny s výjimkou Zolpidemu CR a eszopiklonu.
Melatoninová hypnotika a další léčebné horizonty
Nová melatoninová hypnotika (melatonin, melatonin PR, ramelteon, tasimelteon, agomelatin) by měla odstranit nevýhody BZ a „Z“ hypnotik. Všechna melatoninová hypnotika zkracují spánkovou latenci a některá (tasimelteon, agomelatin) i prodlužují celkovou dobu spánku a redukují počet nočních probuzení. Výhodami by měla být nepřítomnost denní sedace, dále nepřítomnost tolerance, rebound insomnie a příznaků z vysazení. Nehrozí rozvoj závislosti, na rozdíl od starších hypnotik nedochází k poruchám paměti, motoriky ani k útlumu respirace. Předností melatoninu PR (prolonged release) je prokázané zlepšení kvality spánku, lepší pocit ranního osvěžení, zvýšení denní výkonnosti a kvality života.
Nové směry vývoje dalších hypnotik zahrnují orexinové antagonisty (např. almorexant, který je ve fázi II/III klinického výzkumu, zkracuje spánkovou latenci i prodlužuje spánek). Orexin je excitační neuropeptid kontrolující spánek a bdění, motoriku, příjem potravy a další funkce. Pozornost poutají také agonisté adenosinových A1 receptorů. Novějším cílem histaminových H3 agonistů, specifických 5-HT2A antagonistů (eplivanserin, volinanserin, pimavanserin, hypnion aj.) a dalších látek (gaboxadol, tiagabin, Gabapentin, pregabalin) je podpora pomalovlnného spánku (SWS). SWS je čtvrté stadium nonREM spánku, kdy převažují pomalé vlny delta (0,5 až 3,5 Hz) o napětí 75 mikrovoltů a více. Tvoří asi 80 % z celkové doby spánku a je nejcennější, co se týče regenerace sil.
Všechna nově vyvíjená hypnotika by neměla mít nevýhody BZ a „Z“ hypnotik, což bylo prvními předběžnými výsledky potvrzeno u většiny z nich.
Dobrý a všestranný hlídač melatonin
Melatonin je univerzální signální molekula, která zprostředkovává informace o světlé a tmavé denní periodě. Synchronizuje a desynchronizuje orgánové biologické hodiny (v místech, jakými jsou srdce, játra, tuková tkáň, hypothalamus, lymfocyty, pankreas a svaly). Melatonin se syntetizuje v epifýze, dále v sítnici a v gastrointestinálním traktu (zde se tvoří 100 až 500krát více než v epifýze). Proces spánku nemá na syntézu melatoninu vliv, jeho množství stoupá v epifýze se stmíváním, nejvyšších koncentrací v plazmě dosahuje uprostřed tmavé periody dne. Většina funkcí melatoninu je zprostředkována přes melatoninové membránové receptory MT1, MT2 a MT3. Tyto receptory byly lokalizovány v nucleus suprachiasmaticus, retině, epifýze, hypothalamu, reprodukčních orgánech, imunitních buňkách, cévách, GIT atd. V trávicím traktu má melatonin na starosti časovou synchronizaci funkcí GIT, podílí se na odstraňování volných radikálů (tzv. scavenger) a působí jako antioxidační činitel, chrání mukózu proti dráždivým látkám a autosanuje různé léze (stomatitidy, ezofagitidy apod.). „In vitro byl melatonin účinnější než například kyselina askorbová, vitamin E či manitol. Podílí se na periferní vasodilataci, v hypothalamu snižuje tělesnou teplotu a jsou postulovány role melatoninu například pro systémovou imunitu a odolnost vůči růstu nádorů, např. u karcinomu prsu.
Podíváme-li se na vliv melatoninu na spánek, melatonin synchronizuje rytmus spánku a bdění pravděpodobně prostřednictvím MT2 v nucleus suprachiasmaticus (někdy bývá označován jako chronobiotikum) a má vlastní hypnotický účinek. Chronobiotické účinky melatoninu lze terapeuticky využít k navození normálního rytmu spánku a bdění u slepých pacientů s volně běžícím rytmem, k prevenci jet-lag syndromu, zvláště při letu na východ, někdy se doporučuje k synchronizaci osob ve směnném provozu. S věkem hladiny melatoninu výrazně klesají, zdá se, že nízká hladina melatoninu může být jednou z příčin zhoršení kvality spánku u seniorů. Doc. Smolík upozornil na předpoklady úspěšné aplikace melatoninu: pečlivou diagnostiku, vhodné aplikační schéma, respektování individuálních potřeb každého pacienta, pravidelné kontroly účinku a v neposlední řadě dobrou informovanost pacienta.
Poznámka: V České republice je od roku 2008 dostupný jediný lék s obsahem melatoninu, distribuován je pod názvem Circadin společností Lundbeck. Na rozdíl od různých potravinových doplňků s melatoninem se jedná o léčivo, které díky lékové formě tablety s prodlouženým uvolňováním napodobuje přirozenou křivku sekrece melatoninu, a zabezpečí tak dostatečnou hladinu melatoninu po celou noc. Přípravek je indikován pouze pro léčbu nespavosti u starších osob, klinické studie prokázaly zlepšení spánkové latence, kvality spánku, lepší pocit ranního osvěžení a denní výkonnosti. Prokázáno bylo také významné zvýšení kvality života u respondérů. Léčebné možnosti tak byly rozšířeny o hypnotikum, které vykazuje snášenlivost na úrovni placeba, neovlivňuje negativně paměť ani motoriku, nezpůsobuje příznaky z vysazení ani závislost.
Zdroj: