Přeskočit na obsah

Kanagliflozin v léčbě diabetu 2. typu – účinnost a bezpečnost v klinických studiích

V rámci 54. diabetologických dnů v Luhačovicích, které se konaly od 25. do 28. dubna 2018, se uskutečnilo i sympozium společnosti Mundipharma pod názvem Kanagliflozin update 2018, kde byly shrnuty nejnovější poznatky a výsledky studií ověřujících vliv gliflozinů v léčbě diabetu 2. typu.

„Glifloziny snižují pomocí inhibice SGLT‑2 množství glukózy a s ní spojené množství kalorií. Jde o přístup, o němž se nám ještě před pěti lety ani nesnilo a který funguje perfektně, ať v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými léky,“ řekl v úvodu sympozia prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., z Centra diabetologie a Centra experimentální medicíny IKEM a Endokrinologického ústavu v Praze, který se ve své přednášce zaměřil zejména na účinnost a bezpečnost kanagliflozinu1 v klinických studiích.2‑11,19

V případě kanagliflozinu obdobně jako u dalších nových antidiabetik byla účinnost a bezpečnost velmi pečlivě sledována, např. v devíti studiích, kdy byl lék testován v monoterapii,19 ale i dvoj‑2,3 a trojkombinaci,6,14 proti různým komparátorům a u různých populací nemocných. U těchto klinických hodnocení byla sledována bezpečnost léčby u více než 10 000 pacientů, z toho jich přes 6 000 užívalo kanagliflozin.

Prof. Haluzík shrnul výsledky skupiny studií CANTATA,2‑13,19 ukazující velmi dobrou účinnost monoterapie kanagliflozinem na pokles glykovaného hemoglobinu19 a pokles hmotnosti.19 Jak upozornil, tento lék ve vyšší dávce 300 mg má lepší výsledky než řada jiných antidiabetik, avšak jeho efekt na pokles hmotnosti je zřejmý i v dávce 100 mg. Podobně jako u dalších gliflozinů, i zde se potvrdil pozitivní vliv na pokles krevního tlaku, který je ještě markantnější v kombinaci s inzulinem15 nebo metforminem. 2,3,6,14

Největší studie s kanagliflozinem je studie CANVAS.16 Patřila mezi tzv. CVOT (cardiovascular outcome trials) – klinická hodnocení zaměřená na kardiovaskulární parametry. Probíhala ve 30 zemích v celkem 667 centrech (n = 10 142, kanagliflozin = 5 795, placebo = 4 347). Kromě kardiovaskulární bezpečnosti se zaměřila i na ovlivnění renálních funkcí. Výsledky ukázaly snížení mortality z kardiovaskulárních příčin o celých 14 procent; 16 lepších výsledků u všech podskupin KV onemocnění dosáhli všichni pacienti bez ohledu na dobu trvání diabetu či jeho kompenzaci. Výsledky ukázaly i snížení kompozitního renálního cílového ukazatele.

Velké diskuse vzbudilo zvýšení rizika amputací. Zatím není jasné, zda jde o class efekt všech gliflozinů,1 či zda se jedná pouze o specifický nežádoucí účinek u kanagliflozinu. V případě dapagliflozinu32 teprve probíhá velká kardiovaskulární studie, která tyto nežádoucí účinky pečlivě sleduje, v rámci studie EMPA‑REG OUTCOME31 s empagliflozinem nebyly amputace systematicky sledovány.

Jak prof. Haluzík shrnul, kanagliflozin účinně zlepšuje kompenzaci DM 2. typu spolu se snížením hmotnosti a TK. Výsledky studie CANVAS16 ukázaly, že vedl ke snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací a hospitalizace pro srdeční selhání a k významnému zpomalení progrese diabetického onemocnění ledvin. KV výsledky s výjimkou celkové mortality byly podobné jako ve studii EMPA‑REG,31 což naznačuje, že kardioprotektivita bude zřejmě efektem celé třídy gliflozinů. 

Postprandiální glykémie – specifický přínos kombinované inhibice SGLT‑2/1 kanagliflozinem 100 mg vs. 300 mg

Ve své přednášce se prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA, Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole v Praze, zaměřil na specifický přínos inhibice SGLT‑2/1 kanagliflozinem 100 mg vs. 300 mg.18 Jak připomněl, v pozadí stále zůstává specifický vliv kanagliflozinu na postprandiální glykémii (PPG) ve vztahu k jeho schopnosti lehce inhibovat SGLT‑1 transportéry. 17 Ty jsou velice důležité, protože se nacházejí nejen v ledvinách, ale i v tenkém střevě, což je klíčové pro vstřebávání glukózy. Zatímco plná inhibice SGLT‑1 není úplně ideální, částečná má svůj klinický přínos.

„Práce s kanagliflozinem ukazují, že má schopnost plně inhibovat SGLT‑2, ale při terapeutické dávce 300 mg denně se projeví také mírný inhibiční efekt SGLT‑1,17 který je tak velký, aby byl detekovatelný, ale současně tak malý, aby nepřinášel nežádoucí účinky,“ vysvětlil prof. Kvapil s tím, že takovéto účinky jsou nejlépe zřejmé na populaci zdravých osob. Studie ukázaly, že při podávání 300 mg denně dojde u zdravých osob ke snížení vstřebávání glukózy, což je provázeno také mírnějším nárůstem inzulinu. Zajímavější jsou však zjištění ukazující dynamiku, kdy celkové množství vstřebané glukózy je přibližně stejné, ale při dávce 300 mg je více rozloženo v čase, což má vliv na řadu komplikací diabetu ve vztahu k PPG.

Efekt porovnání dávky 100 mg vs. 300 mg u diabetiků 2. typu21 v monoterapii (v porovnání s placebem) ukazuje pokles glykovaného hemoglobinu, dále zvýrazněný po dávce 300 mg, oproti placebu. Zajímavá jsou zjištění ukazující efekt na pokles glykémie v první a druhé hodině, kdy v případě placeba dojde k prudkému zvýšení glykémie, ale po podání již 100 mg kanagliflozinu dochází k jejímu poklesu19 (graf 1). K největší změně dochází u glykémie nalačno. Podle očekávání je v případě obou dávek zřejmý vliv na pokles hmotnosti. Navíc se ukazuje, že snížení glykovaného hemoglobinu i hmotnosti přetrvává po celý rok20 (graf 2 a 3).

 

 

K dispozici jsou i data ukazující účinnost 100 mg vs. 300 mg v kombinaci s metforminem.21 Zde první studie dokládají vyšší pokles glykovaného hemoglobinu po 300 mg. I pro změnu hmotnosti se ukazuje být dávka 300 mg kanagliflozinu efektivnější.

Prof. Kvapil shrnul i výsledky studií zaměřených na vliv kombinace 300 mg kanagliflozinu s metforminem a SU na PPG. Je zřejmé, že přidání kanagliflozinu snižuje progresi zhoršování, k níž dochází kombinací metforminu a SU, a poměrně významně došlo k absolutnímu poklesu glykovaného hemoglobinu. „Klinicky významný rozdíl lze pozorovat až ve třetí hodině, kdy se jasně ukazuje, že časové rozložení vstřebávání snižuje expozici PPG. Závěr této studie22 je velice jednoduchý: kanagliflozin 300 mg je prokazatelně statisticky mnohem účinnější, i když u pacientů léčených metforminem a SU jsou po kanagliflozinu mnohem častější nežádoucí účinky ve formě genitálních infekcí. Důležité však je, že kanagliflozin v dávce 300 mg prokazuje významný vliv na PPG,19 což je zčásti též důsledkem jeho schopnosti inhibovat intestinální absorpci glukózy v zažívacím traktu18,“ shrnul prof. Kvapil.

Individualizace léčby: inhibice SGLT‑2 – správná volba pacienta a příklady kombinované léčby inzulinem

Na praktické aspekty užívání tohoto gliflozinu se soustředil prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D., z Diabetologického centra I. interní kliniky LF UK a FN v Plzni. „Při volbě léčby jsme dříve, vzhledem k omezenému arzenálu, byli zvyklí vybírat léky s účinkem na glykémii. Za využití patofyziologického přístupu jsme se snažili o snížení glykovaného hemoglobinu, abychom zejména u starých lidí předešli rizikům hypoglykémie, a tudíž nezvyšovali kardiovaskulární mortalitu,“ uvedl prof. Rušavý s tím, že k základním cílům léčby diabetu dnes patří i snaha o nezvyšování hmotnosti, správná volba léku s ohledem na KV riziko, tolerance léků či jednoduchost jejich aplikace.23

Při rozhodování je třeba se zaměřit na vývoj onemocnění,24 což může být někdy složité. Zatímco v počátečních stadiích onemocnění je možné podávat téměř jakékoli antidiabetikum, v pozdních stadiích, kdy dochází již ke značnému poklesu sekrece inzulinu, je výběr složitější. Vhodné je například i kombinovat dva či tři léky, které zvyšují ochranu u pacientů s metabolickým syndromem a prodlužují účinnost léčby. Výhodou inhibitorů SGLT‑2 je fakt, že je lze nasadit v podstatě kdykoli, jelikož nepotřebují sekreci inzulinu a nezvyšují rezistenci.

Léčba DM 2. typu je založena na patofyziologii onemocnění a stále častěji se ukazuje nutnost její individualizace. Dnes je již zřejmé, že odpověď na léčbu se u jednotlivých pacientů liší, a to nejen ve smyslu rezistence či sekrece inzulinu. Při léčbě je třeba zohlednit i věk pacienta, jeho zaměstnání, hmotnost, komorbidity, trvání diabetu, přání nemocného, bezpečnost, účinnost a snášenlivost terapie i její cenu. Stále důležitější je v poslední době KV protektivita.25

Studie potvrdily, že kanagliflozin v dávce vyšší než 200 mg26 vede ke snížení postprandiální glykémie a inzulinémie ve větší míře, než odpovídá hodnotám UGE. Tento lék je možné podávat v monoterapii27,28 (graf 4) i v kombinační léčbě s ostatními perorálními antidiabetiky15 a inzulinem15. Účinnost léčby navíc neklesá v čase, protože není závislá na produkci tělu vlastního inzulinu. Dalším účinkem terapie je snížení systolického krevního tlaku a úbytek hmotnosti.

 

Aktuální americká odborná doporučení

Podle nejnovějších guidelines Americké diabetologické asociace (ADA)23 se doporučuje zahájit léčbu v případě, jsou‑li hodnoty glykovaného hemoglobinu pod 75 mmol/mol, a to podáváním metforminu, dietou a změnou životního stylu.

V další fázi se pak mnohem větší pozornost věnuje ovlivnění KV rizika. V monoterapii následuje inhibice SGLT‑2 za metforminem a agonistou receptoru GLP‑1 a v duální a triple terapii stojí inhibitor SGLT‑2 hned na druhém místě po agonistovi receptoru GLP‑1. Je tedy zřejmé, že za oceánem si SGLT‑2 cení velmi vysoko a nedívají se jen na nežádoucí účinky nebo adherenci.

„Léčebný účinek kanagliflozinu nevyžaduje inzulinovou sekreci a lze očekávat, že inhibitory SGLT‑2 budou nejúčinnější u hůře kompenzovaných pacientů s DM 2. typu s normální nebo lehce sníženou funkcí ledvin,“ shrnul prof. Rušavý. Jde o lék 2. volby k metforminu u osob ve velmi vysokém KV riziku, tedy v sekundární prevenci, který lze kombinovat s jakoukoli perorální léčbou diabetu a může být použit i v monoterapii v případě nesnášenlivosti metforminu1.

Jako ideální se ukazuje kombinace inhibitoru SGLT‑2 s inzulinem30 a metforminem. Jde o jiný mechanismus účinku, kde není nutné zvyšovat dávky inzulinu v čase a u pacienta nedochází k nárůstu hmotnosti. Inhibitory SGLT‑2 lze s opatrností používat i u křehkých seniorů se sklonem k dehydrataci. Je však nutné poučit pacienty o případném poklesu TK a vysadit diuretikum. Nutné je poučit nemocné ohledně vyššího výskytu močových, a především genitálních infekcí a po těchto komplikacích aktivně pátrat. Před větší operací, při polytraumatu a těžké infekci se doporučuje společně s metforminem přerušit léčbu jako prevence normoglykemické ketoacidózy a laktacidózy,1,32 což již zahrnují australská odborná doporučení.

„Glifloziny mají své pozitivní i negativní stránky a zvládneme‑li ty negativní, zbudou nám jen ty pozitivní. Kouzlo je dnes v tom správně indikovat léky a antidiabetika přesně u těch pacientů, kteří z nich mají konkrétní největší prospěch,“ uzavřel sympozium prof. Kvapil.

Zdroj: Medical Tribune

Sdílejte článek

Doporučené

Ke Comirnaty pro děti se vyjádří EMA

23. 11. 2021

Vakcína proti COVID‑19 uzpůsobená dětem mezi pěti a jedenácti lety by mohla být brzy k dispozici i v Evropě. Každým dnem se očekává vyjádření…

Krátce

23. 11. 2021

Schválena kratší 90minutová infuze obinutuzumabu u folikulárního lymfomu V Evropě byla schválena kratší, 90minutová infuze obinutuzumabu pro…