Kanagliflozin významně redukuje riziko selhání ledvin i srdce

Především tomu, jaké je u pacientů s diabetem 2. typu a renálním anebo kardiovaskulárním onemocněním aktuální postavení inhibitorů sodíko‑glukózových kotransportérů typu 2 (SGLT‑2), zejména pak kanagliflozinu – a to s ohledem na recentní klinické výsledky a doporučené postupy –, bylo na online kongresu Aktuality v diabetologii Poděbrady 2020 věnováno satelitní sympozium společnosti Mundipharma.

Na metabolické a hemodynamické účinky kanagliflozinu u diabetického onemocnění ledvin (diabetic kidney disease, DKD) se úvodem soustředil prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., zástupce přednosty Centra diabetologie IKEM, Praha. „Je nepochybné, že diabetes patří k hlavním příčinám selhání ledvin. Pokud bychom se podívali na pacienty léčené hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou, pak zhruba polovinu z nich budu tvořit diabetici,“ konstatoval s tím, že již práce Afkariana et al., publikovaná v JASN 2013, poukázala na fakt, že úmrtnost nemocných s diabetem 2. typu a renálním poškozením je výrazně častější než u jedinců bez této komplikace. Standardní desetiletá kumulativní incidence mortality byla u pacientů s albuminurií (UACR [urinary albumin/creatinine ratio] ≥ 30 mg/g) a sníženou glomerulární filtrací (eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²) jedenáctinásobně vyšší v porovnání s pacienty bez chronického onemocnění ledvin (chronic kidney disease, CKD).

„Je tedy zřejmé, že udržovat ledviny našich nemocných zdravé je nesmírně důležité. Nicméně od roku 2000 jsme dlouhých osmnáct let neměli k dispozici žádnou novou specifickou léčbu DKD, což se změnilo až s érou inhibitorů SGLT‑2, které v současnosti významně zlepšují perspektivy pacientů,“ komentoval prof. Haluzík. Jako slibnou vyhlídku do budoucna označil kombinaci inhibitorů SGLT‑2 a blokátorů systému renin‑ ‑angiotensin‑aldosteron (RAAS). A to z důvodu zesílené redukce, tj. normalizace glomerulárního tlaku – jak na úrovni aferentní, tak eferentní arterioly glomerulu –, tudíž i možnosti dlouhodobé ochrany funkce ledvin a zabránění progresi DKD.

Studie CANVAS prokázala nefroprotektivitu…

Následně se prof. Haluzík již podrobněji věnoval kanagliflozinu, selektivnímu inhibitoru SGLT‑2, který mj. prokázal významnou nefroprotektivitu u diabetiků, nezávisle na svých glykemických účincích. O tom, že dlouhodobě zpomaluje progresi poklesu renální funkce u pacientů s diabetem 2. typu léčených metforminem, informovala práce Heerspinka et al., zveřejněná v JASN 2017. „Ukázalo se, že až do 104. týdne byl pokles eGFR při podávání kanagliflozinu v dávce 100 nebo 300 mg denně jen velmi mírný, zatímco v případě glimepiridu byl patrný jednoznačně,“ upozornil. Dodal, že ve skupině léčené zejména vyšší dávkou kanagliflozinu je zpočátku zaznamenáno snížení eGFR, nicméně poměrně rychle, v průběhu několika týdnů, dochází k jejímu vzestupu a stabilizaci. Průměrná roční změna eGFR přitom činila –0,5, resp. –0,9 ml/min/1,73 m² pro nižší, resp. vyšší dávku kanagliflozinu vs. –3,3 ml/min/1,73 m² u glimepiridu (p < 0,01 pro obě srovnání).

„Úplně stejný fenomén byl pozorován v rozsáhlém klinickém programu CANVAS, který sestával ze dvou randomizovaných klinických studií a jenž testoval účinnost kanagliflozinu oproti placebu u více než deseti tisíc diabetiků 2. typu, ať už po prodělané kardiovaskulární příhodě, nebo ve vysokém riziku,“ připomněl přednášející s tím, že v průběhu šesti let při terapii kanagliflozinem eGFR prakticky neklesala (s výjimkou prvních měsíců), naproti tomu v placebové skupině ano – průměrné rozdíly v redukci činily cca 1,2 ml/min/1,73 m² ročně (Perkovic et al., Lancet Diabetes & Endocrinology 2018).

… CREDENCE také nižší riziko amputací a fraktur

Dále se prof. Haluzík přesunul k renálním výsledkům, jež přinesla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie CREDENCE (Perkovic et al., NEJM 2019). Zařazeno do ní bylo 4 401 diabetiků 2. typu ve věku minimálně 30 let, s eGFR ≥ 30 až < 90 ml/min/1,73 m² a přítomnou albuminurií (UACR > 300 až < 5 000 mg/g), kteří byli na léčbě blokátory RAAS. Randomizováni byli k podávání buď kanagliflozinu v dávce 100 mg denně, nebo placeba, přičemž primární kompozitní cílový ukazatel sestával z terminálního selhání ledvin, zdvojnásobení koncentrace kreatininu v séru a úmrtí z renálních či kardiovaskulárních příčin.

Z výsledků vyplynulo, že ve skupině léčené kanagliflozinem došlo oproti skupině kontrolní k průměrnému poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,25 procentního bodu, hmotnosti o 0,8 kg, systolického tlaku o 3,3 mm Hg a UACR o 32 procent. „Z hlediska primárního endpointu pak byla zaznamenána statisticky signifikantní redukce rizika, konkrétně třicetiprocentní, což je opravdu masivní efekt. Zejména když uvážíme, že jsme – troufám si říci – nikdy neměli žádný takto účinný lék, snad s výjimkou některých studií právě s blokátory RAAS,“ komentoval prof. Haluzík a dodal, že míra terminálního selhání ledvin, zdvojnásobení koncentrace kreatininu v séru a mortality z renálních či kardiovaskulárních příčin činila 43,2 vs. 61,2 na 1 000 pacientoroků ve prospěch kanagliflozinu (p = 0,00001). Ten prokázal příznivý vliv také na bezpečnost, přičemž redukoval riziko nejen všech nežádoucích účinků včetně závažných, ale jednoznačně také těch specificky renálních, mj. i hyperkalcémie nebo akutního poškození ledvin. „V souvislosti s údaji ze studie CANVAS se diskutovalo o možném zvýšeném riziku fraktur a amputací dolních končetin. Avšak v klinickém programu CREDENCE to zjištěno nebylo, tudíž bezpečnost kanagliflozinu byla potvrzena i v tomto ohledu. Neznamená to však, že bychom obecně při léčbě glifloziny neměli být u pacientů se syndromem diabetické nohy obezřetní,“ konstatoval prof. Haluzík.

Méně anémií i dalších antidiabetik

Zmínil se taktéž o zajímavé post hoc analýze studie CREDENCE, jež byla publikována Oshimou et al. v Lancet Diabetes & Endocrinology 2020 a která se zaměřila na ovlivnění hemoglobinu a hematokritu. „Ve skupině s kanagliflozinem bylo evidováno statisticky signifikantně, asi o třetinu, nižší riziko vzniku anémie a nutnosti její jakékoli terapie – ať už substitucí železa, podáváním přípravků s erytropoetickou aktivitou, nebo krevní transfuzí,“ upozornil přednášející. Z recentní analýzy studie CANVAS zase vyplynulo, že pacienti léčení kanagliflozinem mají výrazně menší potřebu zahájení další antidiabetické léčby metforminem, inhibitory DPP‑4, agonisty GLP‑1 či deriváty sulfonylurey, a to zhruba o polovinu, v případě inzulinoterapie dokonce o 63 procent (Matthews et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 2020). „Kanagliflozin má tedy nejen významný efekt nefroprotektivní, ale i antidiabetický, což nám do jisté míry dovoluje snížit potřebu intenzifikace léčby diabetu 2. typu,“ poznamenal prof. Haluzík.

Léčba kanagliflozinem až do selhání ledvin

Jak dále uvedl, do doby, než byly publikovány výsledky studie CREDENCE, byla terapie inhibitory SGLT‑2 u pacientů s diabetem 2. typu a poškozením ledvin limitována hodnotou eGFR pod 60, resp. 45 ml/min/1,73 m². V takovém případě glifloziny nesměly být nově nasazovány (a dávka musela být snížena), přičemž při poklesu pod uvedenou dolní hranici musela být léčba přerušena. Aktuálně už to neplatí, protože terapie kanagliflozinem v dávce 100 mg může být zahajována až do eGFR ve výši 30 ml/min/1,73 m², jak ukazuje schéma. Navíc může být u pacientů s albuminurií (UACR ≥ 300 mg/g) ponechána i při dalším snížení eGFR – a to až do stadia selhání ledvin, tj. nutnosti renální substituční léčby. „Kanagliflozin tak představuje prozatím jediný inhibitor SGLT‑2, který to podle SPC umožnuje. Pro úplnost zmíním, že jsou k dispozici také výsledky studie DAPA‑CKD s dapagliflozinem, jež vyšly také velmi pozitivně a pravděpodobně bude docházet k dalším změnám ohledně možnosti podávat glifloziny u diabetiků s nedostatečnou funkcí ledvin,“ shrnul prof. Haluzík.

Guidelines KDIGO 2020 akcentují roli gliflozinů

V následující přednášce se prof. MUDr. Ivan Rychlík, CSc., přednosta Interní kliniky 3. LF UK a FNKV, Praha, mj. zabýval postavením inhibitorů SGLT‑2 v doporučeních nezávislé neziskové organizace Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), která představuje mezinárodní autoritu na poli tvorby doporučení k léčbě různých onemocnění ledvin. V této souvislosti upozornil na recentní obsáhlou aktualizaci Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease, jejíž stručný výtah byl letos publikován v Kidney International. Jedna z pěti kapitol těchto praktických doporučení je věnována antihyperglykemické terapii pacientů s diabetem 2. typu a CKD. „Jednoznačně je zde uvedeno, že u jedinců s eGFR nad 30 ml/min/1,73 m² by v první linii měl být podáván metformin, s doporučením úrovně 1B, nebo gliflozin, s doporučením ještě vyšším, úrovně 1A. Pokud nemocní nedosáhnou individuálních glykemických cílů nebo tyto léky užívat nemohou, pak by měli dostávat dlouhodobě působící agonisty receptoru pro GLP‑1,“ upřesnil prof. Rychlík. Dále pak jednotlivá doporučení k léčbě inhibitory SGLT‑2 shrnul do osmi bodů:

• Glifloziny lze přidat k jiným antihyperglykemickým lékům, pokud pacienti nedosahují stanovených glykemických cílů nebo mohou‑li bezpečně dosáhnout cílů lepších.
• Pacienti, u nichž může další snížení koncentrace glukózy zvýšit riziko rozvoje hypoglykémií, mohou profitovat z přidání gliflozinů k metforminu, přičemž je nutno přerušit nebo redukovat podávání jiných antihyperglykemických léků.
• Volba konkrétního gliflozinu by měla zohledňovat prokázané renální a kardiovaskulární přínosy a také hodnotu eGFR.
• Vhodné je vysadit glifloziny v době dlouhodobého lačnění, chirurgického zákroku nebo kritického zdravotního stavu (vyšší riziko ketózy).
• Pokud je pacient v riziku hypovolémie, pak je třeba před nasazením gliflozinů zvážit snížení dávek thiazidů nebo kličkových diuretik.
• Při zahájení léčby glifloziny může dojít k reverzibilnímu poklesu eGFR, přičemž tento stav obecně není důvodem k přerušení terapie.
• V léčbě glifloziny je vhodné pokračovat i tehdy, když eGFR klesne pod 30 ml/min/1,73 m², pokud je tato terapie tolerována nebo dokud není zahájen program náhrady renální funkce (renal replacement therapy, RRT).
• U pacientů po transplantaci ledvin, kteří jsou v potenciálním riziku infekčních komplikací, nebyly glifloziny adekvátně studovány, proto se na ně doporučení zatím nevztahuje.

„Rád bych zdůraznil, že guidelines KIGDO se opíraly o výsledky několika velkých studií s různými inhibitory SGLT‑2. Z hlediska managementu renálních i kardiovaskulárních rizikových faktorů má však speciální postavení klinický program CREDENCE, o kterém jsme už slyšeli a jenž zahrnul vysoce rizikové jedince,“ komentoval prof. Rychlík a dodal, že u všech nemocných s diabetem 2. typu a CKD by měla být zavedena režimová opatření, přičemž naprostá většina z nich by měla být léčena blokátory RAAS a glifloziny.

Kanagliflozin snižuje albuminurii, silný prediktor progrese DKD

Prof. Rychlík též upozornil, že strukturální změny u DKD postihují jak cévní a intersticiální struktury, tak i endotel, kapilární kličky, tubulární buňky a zejména podocyty, což vše vede k poklesu eGFR a zvýšení albuminurie. „Již rozsáhlá studie PREVEND, publikovaná takřka před dvaceti lety, prokázala, že čím vyšší je proteinurie, tím větší je riziko vzniku poškození ledvin – a potřeba zařadit nemocné do RRT –, ale rovněž rozvoje diabetu a hypertenze de novo,“ připomněl a dodal, že existují i novější data, která poukazují na skutečnost, že u diabetiků 2. typu se na progresi CKD ze všech faktorů nejvíce podílí právě makroalbuminurie (Zoppini et al., Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2012). „Klinické konsekvence však můžeme pozorovat nejen s ohledem na selhání ledvin, ale i kardiovaskulární a celkovou mortalitu,“ konstatoval prof. Rychlík.

Posléze se detailněji zabýval příznivým vlivem kanagliflozinu na redukci albuminurie u jedinců s DKD, který demonstroval na výsledcích post hoc analýzy klinického programu CREDENCE (Oshima et al., JASN 2020). Cílem bylo zhodnotit, zda je časná změna albuminurie asociována se zlepšením primárního kompozitního endpointu, závažných kardiovaskulárních příhod (MACE) a hospitalizací pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. „Ukázalo se, že po šesti měsících léčby kanagliflozinem došlo k výraznému navýšení počtu pacientů, kteří měli nízkou albuminurii, naproti tomu v placebové skupině se prakticky nezměnil,“ komentoval prof. Rychlík s tím, že zlepšení bylo zaznamenáno bez ohledu na tíži vstupní proteinurie. Podobně tomu bylo i při hodnocení kompozitního renálního cílového ukazatele, MACE a ostatních kardiovaskulárních výstupů, kdy byla léčba kanagliflozinem statisticky signifikantně účinnější oproti placebu (p < 0,001 pro všechna srovnání).

„Lze tedy shrnout, že časný a setrvalý pokles albuminurie byl nezávisle asociován s dlouhodobým udržením funkce ledvin, jinými slovy se zpomalením progrese CKD, a kardiovaskulárních výstupů,“ dodal. Závěrem pak prof. Rychlík upozornil na to, že akutní pokles eGFR na počátku léčby kanagliflozinem negativně neovlivňuje její výsledky, a to ani s ohledem na tíži vstupní albuminurie (Oshima et al., EASD 2020).

Inhibitory SGLT‑2 výhodné i u srdečního selhání 2

V závěrečném vystoupení pak doc. MUDr. Josef Kořínek, Ph.D., z Komplexního kardiovaskulárního centra 1. LF UK a VFN, nahlédl optikou inhibice SGLT‑2 na kardiorenální syndrom, který lze rozdělit do pěti základních typů (příklady v závorkách):

• I. akutní kardiorenální (akutní srdeční selhání vedoucí k akutnímu poškození ledvin);
• II. chronický kardiorenální (chronické srdeční selhání vedoucí k CKD);
• III. akutní nefrokardiální (akutní selhání ledvin podílející se na akutním srdečním selhání);
• IV. chronický nefrokardiální (CKD podílející se na chronickém srdečním selhání);
• V. sekundární (systémové onemocnění, např. sepse, amyloidóza, diabetes, vedoucí k srdečnímu i renálnímu selhání).

„Diabetes postihuje oba systémy, což může vést k rozvoji sekundární formy kardiorenálního syndromu. Nicméně je potřeba zdůraznit, že se u diabetiků samozřejmě mohou vyskytnout i ostatní čtyři typy,“ konstatoval doc. Kořínek. Jak dále zdůraznil, na základě různých observačních studií a studií s antidiabetiky se odhaduje, že zhruba pět až deset procent pacientů s diabetem 2. typu má srdeční selhání buď se zachovanou, nebo redukovanou ejekční frakcí. Na druhé straně u jedinců se srdečním selháním bývá častou komplikací právě diabetes – a to zhruba ve 40 procentech případů. Mezi oběma chorobami tudíž existuje úzká vazba. V této souvislosti přednášející upozornil na rozsáhlou metaanalýzu Dammana et al., zveřejněnou v European Heart Journal 2014, která na více než milionu nemocných se srdečním selháním jasně dokumentovala, že při současném výskytu CKD mají více než dvojnásobně horší prognózu z hlediska celkové mortality, než když postižení ledvin nemají.

Zajímavostí, kterou doc. Kořínek zmínil, byla síla důkazů stran používání klasických diuretik u pacientů se srdečním selháním. „Víme, že u pacientů se srdečním selháním mechanisticky fungují a jsou základem léčby srdečního selhání, nicméně nám chybějí dlouhodobá data z prospektivních randomizovaných studií o účinnosti těchto diuretik. Proto kardiologové s napětím očekávali výsledky studií s inhibitory SGLT‑2, jejichž jeden z mnoha efektů je i diuretický, přičemž ve světle těch nejnovějších ukázaly tyto léky fantastický kardiovaskulární benefit,“ uvedl doc. Kořínek s tím, že kardioprotektivní účinky gliflozinů, vedoucí k redukci rizika vzniku srdečního selhání, jsou patrně zprostředkovány na základě několika mechanismů.

Prvním je diuretický efekt, který sníží preload a afterload, tudíž i krevní tlak a zatížení zejména levé komory. Velký vliv má dále natriuréza, kdy se zvyšuje nabídka natria pro detekci v macula densa, což sekundárně působí na RAAS, jenž je u pacientů se srdečním selháním jinak velmi aktivován. Dalším mechanismem je glykosurie, neboť pokles hyperglykémie vede i k redukci glukotoxicity, takže dlouhodobé podávání inhibitorů SGLT‑2 velmi pravděpodobně sníží riziko rozvoje ICHS, jedné z nejvýznamnějších etiologií srdečního selhání. Při léčbě glifloziny se pak u nemocných s kardiorenálními syndromy pravděpodobně příznivě uplatňuje i již zmíněná nefroprotekce. Možné je i pozitivní ovlivnění energetického metabolismu myokardu při účinku gliflozinů na lipolýzu, koncentraci glukagonu. Zvažovaný je i podíl nižší aktivity sympatického nervového systému, který je rovněž aktivován u pacientů se srdečním selháním.

Podle metaanalýzy Zelnikera, jež byla publikována v Lancet 2019 a v níž bylo analyzováno přes 34 000 pacientů s diabetem 2. typu ze tří velkých randomizovaných studií s inhibitory SGLT‑2, vede podávání těchto léků v sekundární (jedinci s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním), ale i v primární prevenci (rizikové faktory aterosklerózy) k signifikantnímu poklesu hospitalizací pro srdeční selhání v obou skupinách – o 29, resp. 36 procent. Ještě významnější efekt byl zaznamenán v případě kombinovaných cílových ukazatelů zhoršení renálních funkcí, selhání ledvin a úmrtí z renálních příčin, kdy bylo díky gliflozinům riziko sníženo statisticky významně o 44, resp. 46 procent (p < 0,0001 pro obě srovnání s placebem).

Závěrem se doc. Kořínek ještě krátce zastavil u studie CREDENCE cílené na diabetiky s renálním postižením, přičemž zhruba 15 procent pacientů mělo srdeční selhání. Tato studie prokázala, že terapie kanagliflozinem vedla vedle významného ovlivnění primárního cíle rovněž k významnému poklesu kombinovaného cílového ukazatele úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání o 31 procent (p < 0,001) a hospitalizací pro srdeční selhání až o 39 procent (p < 0,001). „Řekl bych tedy, že u nemocných s diabetem 2. typu, kardiovaskulárním onemocněním, které vyústí v srdeční selhávání, a renálním postižením máme k dispozici velmi dobrá data a poměrně silné důkazy pro to, že bychom u těchto pacientů měli zvážit podávání inhibitorů SGLT‑2,“ uzavřel.

Zdroj: MT