Karcinom prsu: konečně posun tam, kde je nejvíce potřeba

Metastatický triple‑negativní karcinom prsu (mTNBC) patří mezi onemocnění, jejichž léčba byla dosud velmi limitována. Cílenou terapii a imunoterapii lze použít jen u menší části pacientek se specifickými prognostickými markery, většině bylo až donedávna možné nabídnout pouze chemoterapii. „To je o to naléhavější, že se jedná o mimořádně agresivní nádor, který často postihuje mladé ženy do 40 let. Nově jim lze nabídnout sacituzumab govitekan v přípravku Trodelvy. Jedná se o lékový konjugát monoklonální protilátky proti proteinu Trop‑2, který exprimuje většina karcinomů prsu, a SN‑38 (aktivní metabolit irinotekanu). Lék ve studii III. fáze ASCENT prodloužil čas do progrese (PFS) i celkové přežití (OS) vysoce předléčených pacientek s mTNBC. Vstup tohoto přípravku na trh je dalším krokem k převedení tohoto agresivního, rychle progredujícího onemocnění do trvale léčitelného stavu,“ sdělil při panelové diskusi na letošních Brněnských onkologických dnech prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., z FN Plzeň. Tuto část programu podpořila společnost Gilead.

Triple‑negativní karcinom prsu (TNBC) se týká žen v průměru o 10–15 let mladších než u hormonálně pozitivních (HR+) nádorů, pacientky do 40 let tvoří až pětinu postižených. Téměř u poloviny se už do tří let od stanovení diagnózy objevují vzdálené metastázy, nejčastěji do mozku nebo jater. Medián přežití od konstatování metastatického postižení byl dosud při použití běžné chemoterapie jen 13,3 měsíce, přitom v celkové populaci osob s karcinomem prsu je to v různých studiích 2–3,5 roku. „I v případě mTNBC platí, že čím dále je linie léčby v terapeutickém schématu, tím nižší je šance na odpověď a délka setrvání na terapii je kratší. Sacituzumab govitekan je od letošního 1. července hrazen v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím TNBC, kteří podstoupili dvě a více předchozích systémových terapií, z nichž alespoň jedna byla pro pokročilé onemocnění. Z toho vyplývají určitá omezení, kdy lze tuto účinnou léčbu nabídnout až předléčeným pacientkám, Problematické je to zejména u těch žen, u kterých bylo onemocnění diagnostikováno až v diseminované fázi a které nemají pozitivní mutaci BRCA‑1 nebo pozitivitu proteinu PD‑1. Ty potom musejí v metastatickém nastavení dostat nejprve dvě linie prosté chemoterapie, než jim může být nabídnuta modernější varianta. U většiny pacientek však lze lék podat již ve druhé linii léčby pro pokročilé nebo metastatické onemocnění.

Kritérií spojených s úhradou přípravku je více. Pacient zároveň musí mít výkonnostní stav 0–1 dle ECOG, předchozí terapie má zahrnovat antracyklin a taxan, kromě pacientů, kteří nebyli pro tuto léčbu vhodní, a zároveň nemocný nevykazuje přítomnost klinicky aktivních mozkových metastáz nebo jsou mozkové metastázy adekvátně léčeny. Léčba sacituzumab govitekanem je potom hrazena do progrese onemocnění nebo neakceptovatelné toxicity. „Klíčové u většiny diseminovaných onkologických pacientů, včetně pacientek s mTNBC, je plánovat léčbu s ohledem na to, že budou dříve nebo později progredovat. Již při volbě prvních linií je vhodné rámcově naplánovat další možnosti tak, aby je úvodní léčba neznemožnila, respektive případnou nevhodnost k léčbě od začátku jasně dokumentovat, aby se cesta k možnostem dalších linií zbytečně neuzavírala,“ upozornil prof. Fínek.

Samotné úhradové omezení výkonnostním statusem podle panelu u nemocných s mTNBC není významnou překážkou pro podání sacituzumab govitekanu: „Vzhledem k tomu, že TNBC se týká disproporčně mladých žen bez komorbidit a zároveň karcinom prsu většinou nemívá na postižené devastující vliv ve smyslu zásadního snížení výkonnostního statusu, tak převážná část diseminovaných pacientek na léčbu v tomto smyslu dosáhne. Mnoho pacientek navíc již bylo předléčeno minimálně jednou linií v neoadjuvantním nebo adjuvantním nastavení a pro metastatické onemocnění tak musejí k získání úhrady obdržet před sacituzumab govitekanem jen jednu léčebnou linii. Omezením pro podání léku je tak spíše pozdější zařazení do terapeutického schématu než to, že je vyžadován uspokojivý výkonnostní status,“ komentovala prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Data pro použití sacituzumab govitekanu v tuto chvíli vycházejí především z registrační klinické studie III. fáze ASCENT. Celkem 529 pacientek s pokročilým nebo metastatickým TNBC bylo randomizováno buď k sacituzumabu, nebo k chemoterapii podle výběru ošetřujícího lékaře (volit mohli z eribulinu, kapecitabinu, gemcitabinu nebo vinorelbinu), léčeny byly do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Zařazeny byly nemocné, které již byly předléčeny alespoň dvěma liniemi chemoterapie, stabilní mozkové metastázy byly vstupně přípustné, primární sledovaný parametr ale hodnotil jen ty vstupně bez mozkových metastáz (n = 468). Primární sledovaný parametr medián PFS dosáhl 5,6 měsíce na sacituzumab govitekanu ve srovnání s 1,7 měsíce na konvenční chemoterapii (hazard ratio [HR] 0,41; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,32–0,52; p < 0,001). Profit byl patrný napříč všemi prespecifikovanými podskupinami. Podávání sacituzumab govitekanu těmto vysoce předléčeným pacientkám s agresivním typem nádoru signifikantně prodloužilo také celkové přežití o téměř půl roku (medián 12,1 vs. 6,7 měsíce; HR 0,48; 95% CI 0,38–0,59; p < 0,001). Objektivní odpovědi dosáhlo 35 procent vs. 5 procent pacientek. Nejčastějším nežádoucím účinkem grade 3 a vyšším byla neutropenie u 51 procent na sacituzumabu a 33 procent na chemoterapii, leukopenie (u 10 % a 5 %), průjem (u 10 % a < 1 %), anémie (u 8 % a 5 %) a méně často také febrilní neutropenie (u 6 % a 2 %). Žádné úmrtí nebylo s léčbou sacituzumab govitekanem přímo spojeno.

MUDr. Miloš Holánek, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu v Brně k tomu dodal: „Cílená léčba sacituzumab govitekanem má největší potenciál ovlivnit agresivní onemocnění mTNBC. U pacientek, které podstoupily adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu, stačí v diseminovaném stavu podat jen jednu chemoterapeutickou linii a na sacituzumab dosáhnou. Značně problematická je ale nyní situace zejména u nemocných, které jsou diagnostikovány až v metastatickém stadiu a nemají mutaci BRCA nebo pozitivní PD‑1. U nich se musejí podat dvě chemoterapeutické linie, než mohou dostat kvalitní léčbu. A to je vyloženě suboptimální situace. Všechny použité chemoterapeutické režimy vyšly totiž ve srovnání se sacituzumab govitekanem ve studii ASCENT inferiorně, a to včetně favorita eribulinu.“

Podle prof. Tesařové byl sacituzumab govitekan dlouho naléhavě vyhlížen: „Zatímco u jiných podtypů karcinomu prsu se v poslední době terapeutická paleta značně rozšířila, v případě TNBC byla pestrost léčby značně omezená. Celkové populaci se dosud dalo nabídnout v podstatě jen chemoterapii, při pozitivitě PD‑1 se uplatňuje imunoterapie a při pozitivitě mutace BRCA‑1 inhibitory PARP. Podstatné ale je, že sacituzumab govitekan z těchto možností nijak neubírá, v tuto chvíli je v metastatickém nastavení nejdříve ve druhé linii a indikované pacientky tak mohou dostat sekvenci cílené léčby, respektive imunoterapie a následně tohoto lékového konjugátu,“ řekla a pokračovala: „Sacituzumab govitekan je ale účinný i v pozdějších liniích. Vzhledem k jeho nedávnému vstupu na trh ho nyní nabízíme i pacientkám, pro které nebyl v čase indikace třetí linie k dispozici. Ty jsou tak podstatně předléčenější, než vyžadují úhradová kritéria, a jsou tak i ve zvýšeném riziku nežádoucích účinků. I u nich ale látka velmi dobře funguje a profil toxicity je přijatelný.“

Určení subtypu karcinomu je pro terapii klíčové

Rozdělení na základní subtypy karcinomu prsu, tedy HR+, HER2+, respektive TNBC, je zcela klíčové pro naplánování další terapie. V jednotlivých skupinách se liší účinné možnosti a jejich úhrady. Biologická podstata nádoru se přitom může v jeho průběhu měnit. „Původně HR+ nebo HER2+ nádory mohou tyto znaky postupně ztrácet. Ideální je tak provést vždy při novém zjištění metastatického onemocnění rebiopsii. Podobně by měla být rebiopsie provedena v případech, kdy se nádor chová nestandardně, zcela nereaguje na léčbu nebo existují jiné pochybnosti. Pokud totiž dojde ke ztrátě terapeutického cíle, je zbytečné některé léky podávat. To je o to naléhavější nyní v situaci, kdy i mTNBC disponuje účinnou terapií, která by byla těmto pacientkám bez rebiopsie upřena ve prospěch léčby, která nemá šanci na úspěch. Rebiopsie je přitom jednoduchý úkon, který nepředstavuje vysokou zátěž, byť se samozřejmě jedná o invazivní vyšetření. Příkladem, kdy hrála rebiopsie značnou roli v nastavení terapie, je případ pacientky léčené nedávno na našem pracovišti. Jednalo se o původně HR+ karcinom, nemocná užívala po dva roky inhibitor CDK4/6 v kombinaci s inhibitorem aromatázy. Následně progredovala do lokálně velmi pokročilého nálezu s exulcerací hrudníku a lentikulárními metastázami po celém těle. Provedená rebiopsie již odhalila TNBC. Léčba jí byla adekvátně změněna a nyní se na ní drží už více než rok,“ komentovala doc. MUDr. Iveta Kolářová, Ph.D., z Kliniky onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové.

Prof. Fínek jí doplnil: „I zde se ukazuje maximální přínos centralizace specializované péče do komplexních onkologických center (KOC). Právě sofistikovaná patologická diagnostika by měla spadat do jejich kompetence. Výsledek rebiopsie provedené v KOC je dostupný do dvou týdnů, pokud vzorek putuje z regionů, může dojít ke značné latenci, což může vzhledem k prognóze pacientek s mTNBC podání účinné léčby i zamezit. Specializovaná centra mohou navíc ve sporných případech provést panel NGS (next generation sequencing),“ řekl a rovněž ilustroval své sdělení kazuistickou zkušeností: „V našem centru byla recentně léčena pacientka s již známým karcinomem prsu s nově zjištěným metastatickým rozsevem. Vzhledem k nestandardnímu biologickému chování jsme doplnili NGS panel a zjistilo se, že ve skutečnosti trpí na dosud klinicky němý duplicitní karcinom pankreatu a diseminace přísluší k němu. To přitom zcela změnilo terapeutickou strategii.“

Naléhavá odborná debata probíhá ohledně výběru léčby u pacientek, které vykazují slabou pozitivitu proteinu HER2. V tomto smyslu se recentně změnila klasifikace, slabé barvení buněk, které bylo historicky považováno za HER2 negativní, spadá nyní do kategorie HER2‑low. „Živá odborná doporučení ESMO se přiklánějí k tomu, že HER2‑low pacientky sice profitují z léčby cílené na tento protein, jejich benefit ze sacituzumab govitekanu je ale na základě dat z klinické studie ASCENT robustnější a sacituzumab by měl být v léčebné sekvenci upřednostněn. Do studie ASCENT přitom byly zařazeny pacientky s HER2 IHC skóre 0, 1+ i 2+ a všechny konzistentně profitovaly. V další linii po vyčerpání tohoto přípravku může být ale k následné léčbě u HER2‑low s výhodou použit trastuzumab deruxtekan. Tato skupina pacientek, u které nebylo v minulosti jasné, jestli spadá spíše do TNBC nebo do HER2 pozitivní skupiny, nyní může profitovat z léčby z obou skupin,“ argumentovala prof. Tesařová.

Prof. Fínek se zamyslel nad možnostmi léčby mTNBC s mozkovými metastázami: „Úhradová kritéria sacituzumab govitekanu připouštějí přítomnost řádně ošetřených stabilních mozkových metastáz. Namístě tak je jejich ozáření s časným kontrolním zobrazením magnetickou rezonancí po měsíci až šesti týdnech. To je doba dostatečná k zhodnocení jejich případné progrese. Pokud budou stabilní, nic podání sacituzumab govitekanu nebrání. Výhodou sacituzumab govitekanu je i prokázaná vysoká míra odpovědi, která může být u pokročilých pacientek s mozkovými metastázami klíčová. Dosažení odpovědi většinou vede ke omezení klinických symptomů a má i velmi významný vliv na psychiku pacientek.“

Z hlediska bezpečnosti je sacituzumab govitekan relativně předvídatelný. „Důležité je, že často se vyskytující nežádoucí účinky léčby takto pokročilé malignity u pacientů s vyčerpanými kompenzačními mechanismy nemají výrazný vliv na kvalitu života. Klinik se samozřejmě neutropenie obává, pro pacienty je ale důležitější, že jim z léku nebude špatně. Vzhledem k tomu, že toxicita je předvídatelná, je namístě její prevence. Léčivo je tak vhodné podávat současně se setronem a kortikoidy, pacienty je vhodné vybavit antidiaroikem pro případ, kdy by se vyskytl průjem, a hlavně je na tuto možnost náležitě připravit,“ upozornila doc. Kolářová a dodala: „Lékař musí vážit mezi snížením rizika útlumu dřeně a snahou o nesnížení intenzity terapie. Rutinní profylaktické podání růstových faktorů není nutné, ale u rizikových pacientů se nabízí. V případě, kdy se po podání sacituzumab govitekanu objeví neutropenie grade 2 a vyšší, je v příštím cyklu profylaxe jednoznačně indikována, dávka se ale podává obvyklá. O její redukci je vhodné uvažovat, až když se ani při dodržení těchto pravidel nedaří udržet hematologické parametry v uspokojivém rozmezí.“