Karcinomy hlavy a krku – nové perspektivy v léčbě

Karcinomy hlavy a krku zahrnují epitelové neoplastické léze uvedených lokalit s výjimkou nádorů mozku, oka, ucha, štítné žlázy a krčního jícnu. Nejčastěji postihovanou lokalitou je dutina ústní (43 %), hltan (33 %) a hrtan (24 %). Více než 90 % z těchto karcinomů jsou dlaždicobunečné varianty, z nichž prakticky všechny exprimují receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR). Přirozené ligandy tohoto receptoru představují jedny z klíčových prvků pro přežití a proliferaci nádorových buněk.

„Hlavní rizikové faktory pro vznik karcinomu hlavy a krku zahrnují kouření a nadměrnou konzumaci alkoholu,“ připomněl ve své úvodní přednášce prof. Jean Louis Lefebvre, MD, přednosta Kliniky chirurgie hlavy a krku v Centre Oscar Lambert ve francouzském Lille. Mezi další rizika pak patří vyšší věk (> 40 let), pohlaví (dvakrát až třikrát častější u mužů), sluneční záření, dietní a environmentální vlivy. V poslední době je zaznamenáván nárůst incidence SCCHN spojených s infekcí virem HPV (sexuální aktivity). Z epidemiologického hlediska jde o šesté nejčastější maligní onemocnění na světě, v Evropě tvoří asi deset procent všech karcinomů u mužů. Podle evropských statistik je ročně zaznamenáno 143 000 nových případů (celosvětově asi 500 000) a 68 000 pacientů každý rok na toto onemocnění zemře. V čím dál tím větší míře jsou postihovány mladší věkové skupiny. „Alarmující je, že asi 60 % pacientů je diagnostikováno v lokálně pokročilém stadiu, a 40 % dokonce ve stadiu vzdálených metastáz,“ uvedl dále prof. Lefebvre a doplnil: „Klinická prezentace je zejména v počátcích onemocnění nespecifická, což významně přispívá k pozdní diagnostice.“ Tradiční pilíře léčby, tj. chirurgický výkon, radioterapii a chemoterapie, představil v přednášce věnované historii a současnosti terapie SCCHN prof. Hansjochen Wilke, MD, Ph.D., vedoucí Hematoonkologické kliniky na Kliniken Essen Mitte v německém Essenu. „Chirurgický výkon je bohužel často značně mutilující a radio-/chemoterapie mají významné nežádoucí účinky,“ upozornil prof. Wilke. Navíc až u poloviny pacientů dojde po úvodní terapii k lokální recidivě nebo vzniku vzdálených metastáz. „Tato neuspokojivá situace již dlouho volala po zavedení nové, účinné léčebné modality,“ uzavřel prof. Wilke.

A právě tímto novým postupem je tzv. cílená biologická léčba s využitím chimérické monoklonální Ig G₁ protilátky cetuximabu. Ten se specificky váže na extracelulární doménu EGFR, čímž kompetitivně blokuje vazbu přirozených ligandů, znemožňuje aktivaci receptoru, a tím transdukci signálu. Stimuluje rovněž degradaci EGFR. Inhibuje tak celou řadu dějů nutných k nádorovému růstu a metastazování (dediferenciace, angiogeneze, inhibice apoptózy atd., viz. obrázek); navíc označení nádorových buněk protilátkou je činí náchylnými k destrukci v procesu ADCC (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity). Cetuximab byl již několik let testován v kombinaci s radioterapií nebo chemoterapií v léčbě pokročilých stadií SCCHN. V roce 2006 byl na základě výsledků Bonnerovy studie (Bonner J, et al. ASCO 2005 a N Engl J Med 2006;354:567–78) schválen v kombinaci s radioterapií pro léčbu lokálně pokročilých inoperabilních forem SCCHN. Erbitux v kombinaci s radioterapií prokázal ve fázi III této studie schopnost zlepšit lokální kontrolu onemocnění (24,4 měsíce proti 14,9 měsíce při samotné radioterapii) a prodloužit celkové přežití (49 měsíců vs. 29,3 měsíce) bez toho, aby zvýšil míru nežádoucích účinků léčebného režimu.

Nemalá pozornost byla rovněž věnována pacientům s recidivujícím nebo metastatickým onemocněním. Právě tato skupina pacientů je z terapeutického hlediska velmi problematická, celková doba přežití se u nich při konvenční léčbě doposud pohybovalo kolem šesti až devíti měsíců. „Konvenční systémová terapie první linie sestávala z chemoterapeutických režimů založených na platinových derivátech, přičemž za posledních 30 let různé modifikace těchto režimů nepřinesly žádný benefit v podobě prodloužení doby přežití,“ zdůraznil prof. Vermorken ve sdělení o perspektivách terapie SCCHN. Na základě výsledků preklinických experimentů byl cetuximab v klinických studiích (Beselga 2005, Burtness 2005) nejprve testován jako léčba druhé linie v kombinaci s chemoterapií u pacientů refrakterních na deriváty platiny. Vermorken následnou retrospektivní analýzou (J Clin Oncol 2005;23,501) publikovaných studií prokázal schopnost cetuximabu překonat rezistenci na platinové přípravky. Za průlomovou pak lze označit evropskou studii EXTREME (ErbituX in 1^st-line Treatment of REcurrent or MEtastatic head and neck cancer). Fáze III této randomizované kontrolované klinické studie zahrnovala 442 pacientů s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem hlavy a krku, kteří byli randomizováni do skupiny léčené konvenční chemoterapií (cis-platina, karboplatina, a 5-FU) a skupiny, kde byl s chemoterapií podáván Erbitux jako terapie první linie. Primárním výstupem studie bylo celkové přežití. Výsledky studie, publikované v prestižním časopise The New England Journal of Medicine (Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008;359:1116–27) prokázaly ve skupině s Erbituxem signifikantní prodloužení střední doby přežití o tři měsíce (10,1 vs. 7,4), dále prodloužení střední doby bez progrese onemocnění (5,6 vs. 3,3 měsíce) a téměř dvojnásobné zvýšení léčebné odpovědi (36 % vs. 20 %) při srovnání se samotnou chemoterapií. Pacienti léčení kombinací s Erbituxem udávali výrazné zlepšení některých symptomů, zejména bolesti, řeči a polykání (v důsledku zmenšení objemu tumoru). Bezpečnostní profil prokázal přibližně stejný celkový výskyt nejčastějších nežádoucích účinků (anémie, neutropenie, trombocytopenie) v obou skupinách, ve skupině Erbituxu se statisticky častěji vyskytoval kožní exantém a reakce na infuzní podání cetuximabu (alergická reakce až anafylaxe, dušnost, hypotenze). Tyto nežádoucí účinky, jež jsou v podstatě projevem vlastních účinků protilátky, nejsou časté (kožní v devíti procentech, reakce při infuzi ve třech procentech) a jsou terapeuticky zvládnutelné. „Celkově lze říci, že přidání Erbituxu k chemoterapetickému režimu na bázi platinových sloučenin nemá negativní dopad na tolerabilitu a bezpečnost režimu, prodlužuje celkové přežití a zlepšuje kvalitu života pacientů s recidivujícím/metastatickým karcinomem hlavy a krku,“ uvedl na závěr prof. Vermorken. V této souvislosti je dobré připomenout, že Evropská komise na základě výsledků uvedených studií, zejména pak studie EXTREME, schválila koncem minulého roku použití Erbituxu v kombinaci s chemoterapií platinovými deriváty jako léčbu první linie u nemocných s recidivujícím/metastatickým SCCHN.

Vzhledem k povzbudivým výsledkům klinických studií s cílenou biologickou léčbou specifickými protilátkami lze do budoucna očekávat implementaci i dalších přípravků z této skupiny protinádorových léčiv (např. kombinace cetuximabu s protilátkami anti-VEGF).

Zdroj: