Kardiovaskulární mortalita je i v rukou praktiků

V České republice se podle dat ÚZIS léčí s kardiovaskulárními onemocněními bezmála tři miliony osob. Ačkoli se závažná příhoda v podobě infarktu myokardu nebo CMP objeví u menšiny z nich, na populační úrovni se jedná o značnou zátěž. Zmírnění mnohdy fatálního dopadu onemocnění srdce a cév je do značné míry v rukou praktických lékařů. Hovořilo se o tom i na nedávném Kongresu primární péče. „Se zlepšujícími se možnostmi terapie v posledních letech kardiovaskulární mortalita klesala, s pandemií covidu‑19 se bohužel trend začal u mnoha diagnóz otáčet, úmrtnost na srdeční selhání potom stoupá dlouhodobě. Přitom v kontrole základních rizikových faktorů, jako je hypertenze a především dyslipidémie, existují značné rezervy. Moderní fixní kombinace umožňují řešit obě patologie jedinou tabletou, což zajišťuje synergický efekt a vyšší adherenci,“ sdělil MUDr. Pavel Rutar z Interního oddělení Nemocnice Na Homolce. Tuto část programu podpořila společnost Servier.

MUDr. Rutar se ve svém sdělení opakovaně odkazoval na studii ASCOT a její prodloužení s šestnáctiletým sledováním LEGACY. Studie ASCOT srovnávala antihypertenzní působení amlodipinu s atenololem, k prvnímu jmenovanému šlo při nedostatečné samostatné účinnosti přidat perindopril (na konci aktivní fáze studie u 68,4 % nemocných), k druhému bendroflumethiazid. Pacienti, kteří užívali amlodipin +/‑ perindopril, zaznamenali o 14 procent nižší kardiovaskulární mortalitu. Pacienti léčení amlodipinem rovněž vykazovali během léčby o 0,2 mmol/l nižší glykémii, o 0,79 kg nižší tělesnou hmotnost, o 0,23 mmol/l nižší triglyceridy nebo o 0,11 mmol/l vyšší HDL cholesterol. Tyto rozdíly byly sice malé, ale statisticky signifikantní a na velké populaci téměř 20 000 pacientů přinášely významný kumulativní benefit. K rozvoji nově zjištěného diabetu došlo během úvodního pětiletého sledování u 567 vs. 799 pacientů a zejména v nejvíce k diabetu rizikovém kvartilu (z hlediska lačné glykémie, BMI a dalších parametrů) byl rozdíl velmi významný. Z metabolické neutrality antihypertenzní terapie režimu založeného na blokátoru kalciových kanálů (BKK) amlodipinu a případně inhibitoru ACE (ACEI) perindoprilu tak profitovala celá populace, ještě naléhavější ale byla situace u pacientů s již přítomnými známkami metabolického syndromu a inzulinové rezistence.

Studie ASCOT měla faktoriální design, pacienti s nižšími vstupními koncentracemi cholesterolu byli randomizováni ještě k 10 mg atorvastatinu, což je z dnešního pohledu velmi nízká dávka, anebo k placebu. U těch, kteří užívali amlodipin +/‑ perindopril, vedlo přidání atorvastatinu ve srovnání s placebem ke snížení kumulativní incidence fatálního a nefatálního IM o robustních 53 procent s tím, že rozdíl mezi léčenými a neléčenými v čase během celé LEGACY stoupal. Přidání atorvastatinu k atenololu +/‑ bendroflumethiazidu snížilo incidenci IM jen o statisticky nevýznamných 16 procent a křivky se již dále neseparovaly. Zatímco při přidání k amlodipinu a perindoprilu tak působil atorvastatin synergicky a jejich efekt potencoval, při přidání k atenololu a bendrofluorothiazidu se tak neprojevil. V LEGACY se dále ukázalo, že pacienti užívající amlodipin, případně v kombinaci s perindoprilem a atorvastatinem, měli i po uplynutí této delší doby signifikantně nižší riziko kardiovaskulární (HR 0,90) a hlavně cerebrovaskulární (HR 0,71) mortality než ti na režimu založeném na atenololu. Rozdíl v koncentracích krevního tlaku i LDL cholesterolu (LDL‑C) byl v extenzi již minimální, přetrvávající benefit tak byl způsoben zejména časným zásahem s ovlivněním metabolické paměti. „Kvalitní léčbě hypertenze teoreticky nic nebrání, k dispozici jsou účinné látky, dostatečná data i klinická doporučení. Příkladem dostupné evidence je právě studie ASCOT, ve které dosahovali nejlepších výsledků pacienti, kteří užívali kombinaci účinných látek amlodipin, perindopril a atorvastatin. Podle platných doporučení ESC/ESH z roku 2018 je u naprosté většiny nově diagnostikovaných nemocných indikováno v třídě doporučení I s úrovní evidence A již zahájení léčby hypertenze v kombinačním režimu pomocí fixní kombinace v jedné tabletě. Monoterapie se připouští jen u osob v nízkém riziku s úvodní hodnotou STK do 150 mm Hg, respektive individualizovaně u křehkých pacientů. Prvním krokem je většinou fixní dvojkombinace preferenčně ACEI (nebo sartanu) s BKK, případně diuretikem, v druhém kroku potom fixní trojkombinace ACEI (sartanu), BKK a diuretika. Diuretikum by mělo být voleno opět s ohledem na metabolickou neutralitu, vhodný je například indapamid. Více tablet na léčbu vysokého krevního tlaku by měli užívat pouze pacienti s rezistentním onemocněním, u nich je doporučeno přidat k výše uvedené fixní trojkombinaci zpravidla spironolakton a odeslat je do specializovaného centra,“ vyjmenoval MUDr. Rutar.

Rizikové pacienty je třeba aktivně vyhledávat

MUDr. Rutar dále připomněl, že současná evropská doporučení pro léčbu hypertenze akcentují nutnost aktivně vyhledávat pacienty s dyslipidémií, na kterou v ČR trpí až 90 procent hypertoniků, a léčit oba rizikové faktory současně. Tím dochází k synergnímu působení výrazně nad rámec prostého součtu účinků. „Například ve studii ASCOT byl rozdíl koncentrace LDL‑C v prodloužení mezi oběma větvemi jen 0,3 mmol/l, tedy vlastně mírný a poměrně snadno dosažitelný. Přesto pro pacienty znamenal výrazné snížení kardiovaskulární a cerebrovaskulární mortality. Samozřejmě by měla přetrvávat snaha dosáhnout cílových hodnot dle platných doporučení, ale pokud se to nedaří, počítá se každé snížení. Častým nešvarem v léčbě dyslipidémie je odkládání terapie, i zde ale hraje časový faktor obrovskou roli. Včasné, i kdyby méně robustní snížení koncentrace LDL‑C může přinést významně vyšší benefit než snížení výrazné, ale pozdní. Zároveň k dosažení značné redukce LDL‑C je potom třeba vynaložit značné množství energie, podávat vysoké dávky statinů a vyrovnat se se signifikantními nežádoucími účinky. Snižování koncentrace LDL‑C má obrovský význam, metaanalýzy velkých studií zaměřených na kardiovaskulární prognózu ukazují, že každé snížení o 1 mmol/l odpovídá asi 23% snížení rizika kardiovaskulárních příhod. Zjevné ale je, že se jak u hypertenze, tak u dyslipidémie vyplatí intervenovat nemocné časně, souběžně a dlouhodobě.“

Pohled na rizikovost pacientů prošel v poslední dekádě výraznou změnou s aktualizací škály SCORE na SCORE 2. Nově je například za vysoce rizikového považován už ten nemocný mladší 50 let, který má desetiletou pravděpodobnost prodělání nefatální příhody nad 2,5 procenta. Celkově tak došlo k příklonu k tomu s intervencemi méně otálet. Kromě toho SCORE 2 nově používá místo koncentrace LDL‑C koncentraci non‑HDL cholesterolu, která lépe vystihuje aterogenitu plazmy. Vypočítá se snadno odečtením koncentrace HDL cholesterolu od celkové cholesterolové koncentrace. „Zbytek už funguje podobně, klinik v tabulce vyhledá pacienta na základě lipidového parametru, krevního tlaku, věku, pohlaví a kouření. Podle barvy políčka pak určí riziko jako nízké, vysoké nebo velmi vysoké. Podstatné přitom je, že systém SCORE 2 má smysl používat jen u relativně zdravých osob. Pacienti s komorbiditou, která sama o sobě znamená vysoké nebo velmi vysoké kardiovaskulární riziko (kardiovaskulární onemocnění na podkladě aterosklerózy, diabetes mellitus, familiární hypercholesterolémie, pokročilé selhání ledvin apod.) budou rizikoví vždy, bez ohledu na výsledek SCORE 2. Zároveň existuje celá řada modifikátorů a komorbidit, které riziko ovlivňují, a ve výsledku je tak třeba použít klinický úsudek na míru každému nemocnému,“ zamyslel se MUDr. Rutar a pokračoval: „V případě, že je léčba indikována, měla by být zahájena podle platných doporučení. Mezi ně patří předepsat vysoce intenzivní statinovou terapii až do maximální tolerované dávky k dosažení cílové koncentrace LDL‑C dle skupiny rizika. Pokud statiny samy o sobě nestačí, je namístě přidat do kombinace ezetimib. Vybrané skupiny osob, které ani tak dostatečně nezareagují, potom mají být odeslány do specializovaného centra ke zvážení inhibitorů PCSK9, respektive nově budou moci internisté indikovat inklisiran. Cílové koncentrace LDL‑C jsou nyní dvoustupňové, prvním krokem, který by měl být naplněn u všech, je koncentrace pod 2,6 mmol/, u osob ve vysokém riziku je cílová hodnota v druhém kroku pod 1,8 mmol/l, respektive pod 1,4 mmol/l u velmi vysokého rizika.“

Problém klesající adherence

Problémem časného nasazení kombinované terapie více patologií je klesající adherence, na kterou má vliv zejména složitost režimu a stoupající počet tablet. S délkou užívání navíc ochota pokračovat v terapii u pacientů zpravidla klesá. Požadované adherence nad 80 procent dosahuje jen asi 60 procent pacientů užívajících atorvastatin a toto číslo dále klesá na 50 procent při současném užívání dalšího léku. Zároveň je známo, že asi 40 procent pacientů přeruší léčbu statiny do dvou let. Dostupná a nyní již velmi obsáhlá evidence je naopak v souladu v tom, že použití fixních kombinací s redukcí počtu tablet nejenom zvyšuje adherenci, ale také významně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod, a dokonce mortality. Prostá záměna více tablet za jednu vede k srovnatelně silnému účinku, jaký vykazují v registračních studiích sofistikovaná moderní kardiovaskulární léčiva. Dokazuje to například randomizovaná studie III. fáze SECURE, která zahrnula pacienty po akutním infarktu myokardu (AIM). Celkem 2 499 pacientů s AIM v posledních šesti měsících bylo randomizováno buď k fixní kombinaci kyseliny acetylsalicylové (100 mg), ramiprilu (2,5, 5 nebo 10 mg) a atorvastatinu (20 nebo 40 mg), nebo ke standardní péči, medián sledování činil 36 měsíců. Události primárního sledovaného parametru MACE (kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální AIM 1. typu, nefatální ischemická cévní mozková příhoda [CMP] a urgentní revaskularizace) nastaly u 9,5 vs. 12,7 procenta z nich ve prospěch fixní kombinace (HR 0,76; 95% CI 0,60–0,96; p = 0,02), kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního AIM 1. typu a nefatální ischemické CMP byl také ve větvi s fixní kombinací méně častý (8,2 vs. 11,7 %; HR 0,70; 95% CI 0,54–0,90; p = 0,005). Výsledky byly konzistentní napříč všemi prespecifikovanými podskupinami. Pacienti ve větvi s fixní kombinací udávali vyšší adherenci, nežádoucí účinky byly srovnatelné. Zatímco ve skupině se standardní péčí zemřelo na kardiovaskulární onemocnění 5,8 procenta probandů, ve skupině s fixní kombinací to bylo 3,9 procenta. Jednalo se nicméně o exploratorní analýzu, studie nebyla designována k odhalení rozdílu v mortalitě, tento výsledek je tak jen hypotézu generující. „Fixní kombinace léků z různých skupin, které současně ovlivní několik patologií, tak mají oporu v klinických studiích a zlepšují nejenom adherenci, ale i celkovou prognózu pacientů. Měly by proto být oproti kombinacím volným preferovány všude tam, kde je to možné,“ shrnul MUDr. Rutar.