Kasuistika pacienta s multirezistentní tuberkulózou

Tuberkulóza (TB) je infekční onemocnění vyvolané Mycobacterium tuberculosis komplex, které se šíří kapénkovou nákazou. Na případu 33letého muže běloruské národnosti, u kterého byla v roce 2005 diagnostikována tuberkulóza dýchacího ústrojí (TB) potvrzená opakovaným průkazem M. tuberculosis komplex mikroskopicky a kultivačně ze sputa, bychom rádi ilustrovali obtížnost a náročnost léčby rezistentní formy tuberkulózy. U nemocného byla totiž následným vyšetřením identifikovaného kmene zjištěna jeho rezistence na isoniazid, rifampicin, pyrazinamid a streptomycin a onemocnění bylo označeno jako multirezistentní tuberkulóza. Následně mu byla dlouhodobě podávána kombinovaná antituberkulotická léčba dle výsledků rozšířené citlivosti, která po třech letech vedla k opakovaně potvrzené mikroskopické a kultivační negativitě sputa. Kompletní doba léčby je v případě tohoto nemocného plánována na pět let, tedy až do roku 2010, i když prognóza onemocnění zůstává nejistá.

Konzervativní léčba tuberkulózy spočívá na principech kombinované, plně kontrolované, jednorázové a ve dvou fázích (iniciální a pokračovací) podávané antituberkulotické terapie. V léčbě citlivé formy TB se aplikují antituberkulotika (AT) 1. řady v délce šesti až devíti měsíců. Příčin vzniku rezistentních forem TB je celá řada. Významnou roli má tzv. lidský fenomén, chybně vedená a nekontrolovaná léčba TB, intolerance léčby či migrace obyvatelstva. Pokud dojde k rezistenci kmene Mycobacterium tuberculosis komplex na dva nejúčinnější přípravky isoniazid a rifampicin, je onemocnění označeno jako multirezistentní tuberkulóza (MDR-TB). Léčba je pak modifikována dle výsledku zachované citlivosti Mycobacterium tuberculosis komplex na léky s antimykobakteriální účinností. Dle rozsahu rezistence na antituberkulotika 1. řady se do léčebného režimu zařazují antituberkulotika 2. řady, včetně přípravků neregistrovaných v České republice. Jde o dlouhodobou léčbu trvající řadu měsíců až několik let s nejistým výsledkem.

Kasuistika

Třiatřicetiletý muž z Běloruska přijel v r. 2005 do České republiky s žádostí o azyl. Jednalo se o muže se základním vzděláním, kuřáka 10 cigaret denně od 16 let s negativní rodinnou anamnézou. Dle jeho sdělení byl v roce 1997 léčen pro TB asi jeden rok. V rámci vstupního vyšetření byl na skiagramu hrudníku zjištěn oboustranný plicní nález s rozpadem v pravém vrcholu. Vyšetřením sputa byla prokázána opakovaná mikroskopická a kultivační pozitivita s identifikací Mycobacterium tuberculosis komplex. Test na HIV byl negativní. Pacient byl přijat do specializovaného léčebného ústavu a v červenci 2005 byla zahájena antituberkulotická léčba ve čtyřkombinaci rifampicin, isoniazid, etambutol, pyrazinamid. S ohledem na údaj o předcházejícím TB onemocnění byl k léčbě přidán ještě ofloxacin a amikacin. Po úvodních dvou měsících léčby byla potvrzena multirezistence kmene Mycobacterium tuberculosis komplex. Proto byla léčba upravena dle výsledků zachované citlivosti, která se skládala z ofloxacinu, amikacinu, cykloserinu, clofaziminu a clarithromycinu. Amikacin byl parenterálně aplikován 100 dnů a po šestiměsíční pauze pro přetrvávající kultivační pozitivitu byl podáván další tři měsíce. Po roce léčby byl k tomuto individuálnímu léčebnému režimu přidán ještě citlivý etambutol. Protože v té době byla vyšetření sputa opakovaně mikroskopicky a kultivačně negativní, byl pacient předán do ambulantní péče krajského klinického pracoviště. Po 15 měsících této ambulantní léčby stále přetrvávala rozsáhlá kaverna v pravém horním plicním laloku. Byla zvažována její resekce. V rámci předoperačního vyšetření se však prokázala opakovaná masivní mikroskopická pozitivita sputa i s následnou kultivační pozitivitou. Pacient byl přijat na Jednotku pro MDR-TB, kde mu byla dále podávána výše uvedená kombinace, která byla plně kontrolovaná. Byly zopakovány i testy, zda zůstala zachována léková citlivost (viz obr. 1). Těmi jsme prokázali rezistenci na všech pět základních AT 1. řady, proto jsme podávání etambutolu ukončili. Kontrolní vyšetření kmene v Národní referenční laboratoři deklarovalo citlivost kmene na amikacin, kapreomycin, ethionamid, ale i na sporný etambutol. Proto se léčba v dubnu 2008 upravila na kombinaci cykloserin, ethionamid, clofazimin, clarithromycin a kapreomycin, který jako jediný byl podáván parenterálně denně po dobu 90 dnů, dále obden do celkové dávky 179 gramů. Veškerou léčbu pacient toleroval velmi dobře. Nedošlo k výskytu nežádoucích účinků, které by si vyžádaly přerušení či ukončení léčby. Po třech letech léčby v srpnu 2008 byla pacientovi navržena chirurgická resekční léčba persistující tuberkulózní kaverny, protože bakteriologický nález byl stále jak mikroskopicky, tak i kultivačně pozitivní (viz obr. 2). Pacient toto řešení odmítl. Následným vyšetřením z 25. srpna 2008 jsme již zjistili kultivační negativitu sputa. Nemocný byl předán do ambulantní léčby spádového plicního zařízení k pokračování kontrolované kombinační léčby, která by měla trvat 18 měsíců od posledního kultivačně pozitivního vyšetření (viz obr. 3). Dle dosavadního průběhu, pokud nedojde k další komplikaci či zvratu, bude léčba ukončena v únoru 2010.

Problematika multirezistence Mycobacterium tuberculosis

Mezi státy s vysokou incidencí a prevalencí MDR-TB se řadí především země bývalého Sovětského svazu a asijské státy. Předpokládá se, že počet pacientů s MDR-TB ve světě přesáhl jeden milion. Situace MDR-TB se v České republice dlouhodobě nemění. Pacienti s MDR-TB představují dvě procenta z celkového počtu tuberkulózních onemocnění a jedná se přibližně o 20 pacientů ročně. S ohledem na celkovou situaci TB ve světě je i v této skupině pacientů vyšší zastoupení cizinců z výše zmíněných zemí, kteří tvoří přibližně jednu třetinu nemocných. Alarmujícím momentem se stává rozšiřující se rezistence na AT 1. a 2. řady. V posledních letech navíc představuje zvýšená migrace obyvatel výrazný rizikový faktor pro šíření rezistentních forem TB. Důsledkem těchto okolností pak vlastní rezistence mykobakterií vzniká genetickou mutací, selekcí a následným pomnožením rezistentních mutant. Takto dochází k získané/sekundární rezistenci. Pokud se pacient infikuje tímto kmenem, aniž by se kdykoliv dříve pro TB léčil po dobu více než jednoho měsíce, jedná se o iniciální/primární rezistenci. Výskyt MDR-TB byl zaznamenán v roce 1970 po zavedení rifampicinu do léčebného režimu. V roce 2006 byl zaznamenán další výskyt mimořádně závažné a rozsáhlé rezistence, která dostala označení XDR-TB – extenzivní rezistentní tuberkulóza. Jde o TB, kdy kmen Mycobacterium tuberculosis komplex je kromě multirezistence necitlivý na jakékoliv fluorochinolonové a aminoglykosidové antibiotikum. Jde vlastně o ještě více terapeuticky a epidemiologicky komplikovanou formu MDR-TB, kdy jsou léčebné možnosti velmi omezené. Z antituberkulotických přípravků 2. řady lze považovat za prioritní pro léčbu rezistentních forem tyto léky: amikacin, kanamycin, kapreomycin, fluorochinolonová antibiotika, ethionamid, prothionamid, cykloserin, terizidon, thiacetazon, paraaminosalicylovou kyselinu. Tyto léky se vyznačují menším léčebným efektem, ale mají vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků. Na všechny tyto přípravky je třeba provádět testy citlivosti. V léčebném režimu se doporučuje aplikovat minimálně čtyři citlivé léky z uvedených skupin se zjištěnou citlivostí a s co nejvyšší účinnosti. Iniciální fáze léčby, včetně parenterální aplikace antibiotik, je doporučena na dobu šesti měsíců. Celková doporučená doba léčby by měla trvat minimálně 18 měsíců po dosažení bakteriologické konverze sputa, u rozsáhlých nálezů až 24 měsíců. Je třeba si uvědomit, že zjištěný stav rezistence Mycobacterium tuberculosis komplex odpovídá bakteriologické populaci v době odběru materiálu. Při trvalé pozitivitě sputa během prvních měsíců léčby nebo při opakovaném zjištění po období kultivační negativity je třeba opakováním testů vyloučit, že nedošlo k dalšímu rozšíření rezistence na ostatní přípravky. V tomto případě byl tento fenomén zaznamenán a léčba byla pak cíleně upravena dle aktuálních výsledků.

U indikovaných – kombinace léků spolu s resekčním výkonem

V indikovaných případech lze ještě medikamentózní léčbu rozšířit i o chirurgický přístup. Jde o doplňující léčbu, které předchází minimálně dvouměsíční terapie a po níž v plné délce pokračuje kombinovaná antituberkulotická léčba. K resekčnímu plicnímu výkonu jsou indikováni pacienti s lokalizovaným nálezem v dobrém kardiorespiračním stavu. U tohoto pacienta se nabízelo chirurgické řešení s perspektivou odstranit persistující kavernózní ložisko s mykobakteriální rezistentní populací, a tím zlepšit šance na vyléčení a prognózu. Protože nemocný tento přístup zamítl, zůstala jako jediná terapeutická možnost medikamentózní léčba.

Pozor na rozšíření XDR-TB

I když žijeme v 21. století, nepodařilo se dosud TB eradikovat a další generace se budou s touto nemocí setkávat. Abychom ji mohli nadále relativně úspěšně léčit, je třeba respektovat výše uvedená doporučení a terapeutické postupy. Uvedená kasuistika dokládá obtížnost a náročnost léčby MDR-TB. Tak, jak se rozšiřuje spektrum rezistentních AT 2. řady, lze předpokládat, že při provádění detailních testů rozšířené citlivosti na výše uvedené přípravky druhé řady dojde k zjištění XDR-TB i v našich podmínkách. Jednotka pro multirezistentní TB se spádem pro celou ČR při Pneumologické klinice 1. LF UK a Fakultní Thomayerově nemoci v Praze v Krči splňuje nejvyšší hygienická a technologická kritéria pro izolaci a léčbu těchto pacientů.

Zdroj: