Kde je místo Paxlovidu v léčbě covidu‑19
Strategie kontroly epidemie onemocnění covid‑19 je již velmi komplexní. Vedle očkování a preventivních intervencí, jako je testování, trasování nebo bariérová a karanténní opatření, se uplatňují rovněž cílené terapeutické prostředky. Zatímco zpočátku epidemie byly naděje kladeny především do rekonvalescentní plazmy nebo remdesiviru, postupně se na trhu objevily monoklonální protilátky a dále antivirotika určená k ambulantní léčbě. Jednou z pokročilých možností je v tomto ohledu kombinace již používaného ritonaviru s inovativní molekulou nirmatrelvirem v přípravku Paxlovid. Určena je zatím k perorální léčbě časné infekce u rizikových nemocných v domácích podmínkách.
Nirmatrelvir je specifický inhibitor hlavní proteázy viru SARS‑CoV‑2 (3‑chymotrypsin‑like cysteinová proteáza; SARS‑CoV‑2‑3CL). Množení viru inhibuje ve fázi zvané proteolýza, která předchází vlastní replikací RNA. Podle studií z preklinické fáze molekula neinteraguje s DNA a nepůsobí na ni mutagenně. Látka ale vykazuje potentní in vitro aktivitu proti lidským koronavirům obecně. Aktivní místo proteázy SARS‑CoV‑2‑3CL, které nirmatrelvir inhibuje, je uloženo intracelulárně a je relativně konzervativní napříč lidskými koronaviry. Látka tak poskytuje potenciál zachování účinnosti i u příštích variant viru SARS‑CoV‑2, respektive příbuzných koronavirů. Nirmatrelvir disponuje daty z in vitro experimentu, která potvrzují jeho účinnost proti proteáze 3CL varianty omikron a proti proteázám dalších dosud známých významných variant (včetně alfa, beta, delta, gamma, lambda a mí). Ritonavir je proteázový inhibitor dosud používaný především v léčbě infekce virem HIV. V kombinaci s nirmatrelvirem se uplatňuje především k posílení jeho farmakokinetiky, kdy zpomaluje rozpad molekuly nirmatrelviru, a prodlužuje tak jeho působení. Přípravek Paxlovid obsahuje obě látky v oddělených tabletách – jedno balení zahrnuje pětidenní režim na pěti blistrech, užívají se jednou za 12 hodin dvě tablety nirmatrelviru à 150 mg (celkem 300 mg dvakrát denně) a jedna tableta ritonaviru à 100 mg. U pacientů se středně sníženou renální funkcí (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m2) se nirmatrelviru užívá jen 150 mg dvakrát denně, při eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 je přípravek kontraindikován. Léčba by měla být zahájena co nejdříve po potvrzení diagnózy, ideálně během prvních pěti dnů od začátku symptomů. Diskutuje se rovněž jeho nasazení v rámci postexpoziční profylaxe.
Přípravek Paxlovid byl v režimu nouzového použití schválen americkou FDA a má podmínečnou evropskou registraci od EMA především na základě dopředu plánované průběžné analýzy dvojitě zaslepené, randomizované studie EPIC‑HR (EPIC High Risk) fáze II/III, která byla uveřejněna v prestižním časopise New England Journal of Medicine. Zařazeni do ní byli neočkovaní, symptomatičtí a dosud nehospitalizovaní pacienti ve vysokém riziku progrese onemocnění. Celkem 2 246 pacientů bylo rozděleno do dvou stejně velkých větví, jedna dostala přípravek Paxlovid po dobu pěti dnů, druhá placebo. V podskupině 774 nemocných, u kterých byla léčba zahájena během prvních tří dnů od začátku symptomů, vedlo podávání přípravku k redukci hospitalizací pro covid‑19 nebo úmrtí během 28denního období z 7,01 procenta na 0,77 procenta (relativní redukce rizika [RRR] 89,1 %; 95% CI −9,04 až −3,59; p < 0,001). V aktivní větvi navíc nikdo nezemřel, v placebové větvi zemřelo sedm pacientů. V celkové ITT populaci předběžné analýzy byla RRR udržena na 88,9 procenta, celkem zemřelo 13 nemocných, všichni v placebové větvi. Signifikantně asi desetkrát nižší byla v aktivní větvi po pěti dnech léčby při zahájení v prvních třech dnech rovněž virová nálož. Výsledky byly konzistentní bez ohledu na věk, pohlaví, rasu nebo BMI, stejně jako klinické charakteristiky zahrnující výchozí sérologický stav, výchozí virovou nálož nebo přítomnost komorbidit a jejich počet. Nežádoucí účinky byly napříč oběma skupinami souhrnně srovnatelné, ve skupině léčené Paxlovidem ale byly častější poruchy chuti (5,6 vs. 0,3 %) a průjem (3,1 vs. 1,6 %).
Souběžně s touto prací probíhá dosud v odborných časopisech nepublikovaná práce EPIC‑SR (EPIC Standard Risk). Jedná se rovněž o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, multicentrickou studii fáze II/III. Paxlovid je v ní ambulantně podáván symptomatickým pacientům v nízkém riziku progrese do těžké formy onemocnění. Primárním sledovaným parametrem je čas do odeznění všech předem stanovených příznaků během 28denního období. Očkování proti covidu‑19 není v této práci vylučovacím kritériem. Průběžné výsledky byly prezentovány v tiskové zprávě výrobce. Podávání přípravku Paxlovid vedlo k redukci hospitalizací o 70 procent (0,7 vs. 2,4 %), ve studijní populaci nebylo zaznamenáno žádné úmrtí. Také v této práci došlo během pěti dnů k asi desetinásobnému snížení virové nálože, což má příznivý vliv nejen na pacienta, ale také z hlediska šíření infekce populací. Primární sledovaný parametr ale nenabyl statisticky významného rozdílu. Ani zde nebyly zachyceny žádné významné bezpečnostní signály.
Nepřímé srovnání výsledků randomizovaných klinických studií je samozřejmě zavádějící, protože do nich mohly být zahrnuty velmi rozdílné pacientské populace, a je tak třeba brát je s určitou rezervou. Přesto v porovnání s přípravkem Paxlovid, kde bylo dosaženo relativní redukce rizika 88,9 procenta, ribonukleosidový analog molnupiravir, který je schválen v nouzovém režimu u vysoce rizikových nehospitalizovaných pacientů s covidem‑19, dosáhl během 29denního období redukce stejného primárního sledovaného parametru jen o 30 procent. Remdesivir sice vykázal obdobnou účinnost jako Paxlovid, kdy jeho podání vedlo k 87% redukci progrese do těžké formy onemocnění, schválen je ale jen pro hospitalizované pacienty s intravenózní aplikací. Monoklonální protilátky potom sice také dosáhly u pacientů s lehkým nebo středně závažným covidem‑19 podobné redukce progrese jako nirmatrelvir, 70–85 procent, jejich nevýhodou je ale nutnost intravenózního nebo subkutánního podávání a především cílení na vysoce variabilní spike protein, kvůli čemuž může být negativně ovlivněna jejich účinnost při převládnutí mutované varianty viru. Skutečně proti starší variantě omikron BA‑2 jsou v podstatě všechny monoklonální protilátky, vyvíjené na původní variantu Wuhan, neúčinné, s výjimkou sotrovimabu a DZIF‑10c. K podobným závěrům došla také pravidelně updatovaná metaanalýza Siemieniuk et al., uveřejněná v časopise British Medical Journal. Ta mezi dvě látky, které ve srovnání se standardní péčí pravděpodobně snižují riziko hospitalizace u osob s dosud lehkým nebo středně závažným onemocněním, zahrnula právě Paxlovid (o 36 méně hospitalizací na 1 000 pacientů) a molnupiravir (o 19 méně hospitalizací na 1 000 pacientů). Tato práce cíleně nezahrnula do analýzy očkování, krevní deriváty a monoklonální protilátky.
Přípravek Paxlovid lze podle EMA použít k léčbě dospělých pacientů s covidem‑19 v prvních pěti dnech od začátku příznaků, pokud nevyžadují kyslíkovou podporu a jsou ve zvýšeném riziku nepříznivého průběhu. Vzhledem k tomu, že Paxlovid interaguje s některými jinými léky na systému cytochromu P450, není jeho podávání v kombinaci s vybranými molekulami doporučeno, respektive podle autorů zmíněné studie EPIC‑HR lze takové situace individuálně řešit redukcí dávky další medikace, záměnou za alternativní léky, posílením monitoringu a měření koncentrací v séru nebo dočasným vysazením ostatní medikace, samozřejmě v závislosti na její konkrétní nezbytnosti. Investigátoři zároveň upozornili, že malá dávka ritonaviru po dobu pouhých pěti dní nemusí nabývat takového interakčního významu jako standardně chronicky užívaný ritonavir v šestinásobné dávce u osob s infekcí virem HIV. Doporučení pro management potenciálně závažných lékových interakcí přípravku Paxlovid již vydala Společnost infekčního lékařství ČLS JEP ve svém doporučeném postupu „COVID‑19: diagnostika a léčba“ (dostupný na www.infekce.cz).
Přípravek Paxlovid tak má významné místo v časné léčbě rizikových pacientů s onemocněním covid‑19. V řadě evropských zemí je přípravek Paxlovid dostupný a podle deklarací českého ministerstva zdravotnictví by tomu tak mělo být brzy i v České republice.