Kdo nejvíce profituje z léčby inhibitory PCSK9?

Nástup inhibitorů PCSK9 je asi největší změnou ve farmakoterapii kardiovaskulárních chorob v poslední dekádě. Navíc jde o posun s obrovským přesahem do prevence. Ve většině vyspělých zemí jsou tyto léky již hrazeny a od letošního června to platí i pro Českou republiku. Na nedávném kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Mnichově byla prezentována data upřesňující, kteří nemocní z takové léčby profitují nejvíce.

Součástí letošního kongresu ESC byla i sekce, ve které se renomovaní odborníci měli vyjádřit k tomu, jak podle nich bude léčba kardiovaskulárních chorob vypadat za deset let. Této diskuse se zúčastnil také prof. Eugene Braunwald, lékař mnohdy označovaný za nejvýznamnějšího žijícího kardiologa, který se kardiologii věnuje přes šest desetiletí a i přes pokročilý věk ho jeho obor zjevně stále bytostně zajímá. První zásadní změnu podle něj bude znamenat pokrok v neinvazivních zobrazovacích metodách, který umožní odlišit vulnerabilní plak v koronárních tepnách od plaku, jenž nemocného bezprostředně neohrožuje. Druhou inovací bude preciznější stanovení kardiovaskulárního rizika na základě genomiky.

Inhibitory PCSK9 pro všechny?

Třetí změnu pak podle prof. Braunwalda znamená nástup lékové skupiny inhibitorů PCSK9, léků, které napříč klinickými studiemi prokázaly, že redukují koncentraci LDL cholesterolu o 50 až 60 procent. „To, co řeknu, možná bude znít opovážlivě. Vše ale nasvědčuje tomu, že inhibice produkce PCSK9 bude schopná skutečně předcházet ischemické chorobě srdeční, pokud se s tímto přístupem začne v dostatečně mladém věku. Dávalo by smysl tyto léky pravidelně aplikovat každému člověku nad třicet let. To by mohlo mít výrazný efekt na omezení rozvoje ICHS na populační úrovni. Náklady na takovou léčbu by se vracely ve snížených nákladech na léčbu nemocných s vyjádřenou ICHS,“ řekl prof. Braunwald.

Takové plošné využití inhibitorů PCSK9 určitě není otázkou blízké budoucnosti. Jinak ale data prezentovaná na kongresu ESC nebyla s optimismem prof. Braunwalda v rozporu. Platí to i pro subanalýzy studie FOURIER. Jedna z nich byla odborné veřejnosti představena v prestižní sekci Late-Breaking Science. Tato práce se zaměřila na to, do jaké míry je efekt léčby inhibitorem PCSK9 evolokumabem závislý na přítomnosti metabolického syndromu. Její závěry na kongresu zveřejnil prof. Prakash Deedwania z University of California a San Francisco School of Medicine. Nejprve připomněl, co studie FOURIER již přinesla. První výsledky tohoto klinického hodnocení byly zveřejněny loni v březnu na kongresu American College of Cardiology a simultánně publikovány v časopise New England Journal of Medicine. Bezpochyby jde o jednu z nejvýznamnějších studií v kardiovaskulární prevenci vůbec. Bylo do ní zařazeno 27 564 pacientů s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem (všichni zařazení nemocní prodělali infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo mají symptomatické onemocnění tepen dolních končetin). Terapie statiny, případně ezetimibem u nich přitom nestačila k dostatečnému snížení koncentrace LDL cholesterolu. Nemocní byli v poměru 1 : 1 randomizováni buď k subkutánnímu podávání inhibitoru PCSK9 evolokumabu, nebo k placebu. Primární cílový ukazatel byl složen ze závažných kardiovaskulárních příhod: úmrtí z kardiovaskulární příčiny, infarktu myokardu, CMP, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a nutnosti revaskularizace myokardu. Evolokumab tento složený ukazatel redukoval oproti placebu o patnáct procent, aniž by byl zachycen nějaký nový signál vzbuzující pochyby o jeho bezpečnosti. U infarktu myokardu došlo ke snížení rizika o 27 procent, u CMP o 21 procent, to vše za medián 2,2 roku. V souladu s předchozími studiemi evolokumab ve studii FOURIER snížil LDL cholesterol o 59 procent (z průměrné hodnoty 2,4 na 0,8 mmol/l), po počáteční redukci tato koncentrace zůstávala stabilní po celou dobu sledování. Prof. Deedwania dále připomněl, že metabolický syndrom je konstelace rizikových faktorů, která zvyšuje kardiovaskulární riziko minimálně dvakrát. Ve studii FOURIER byl metabolický syndrom definován podle National Cholesterol Education Program III (tabulka 1).

Při využití této definice mělo metabolický syndrom 16 361 pacientů (60 procent). Z nich 45 procent naplnilo tři a více kritérií, 35 procent čtyři a více kritérií a u 19 procent byla dokumentována přítomnost všech pěti kritérií. V kohortě s metabolickým syndromem byl větší podíl žen (28 procent) než mezi nemocnými bez metabolického syndromu (19 procent). Vstupní hodnota LDL cholesterolu byla v obou těchto skupinách srovnatelná (2,37 mmol/l versus 2,38 mmol/l). Léčba evolokumabem redukovala koncentraci LDL cholesterolu srovnatelně bez ohledu na přítomnost metabolického syndromu (o 58 procent u nemocných s touto poruchou a o 61 procent bez ní). Z hlediska redukce kardiovaskulárního rizika však nemocní s metabolickým syndromem z léčby evolokumabem profitovali více – a to jak při hodnocení primárního cílového ukazatele, tak hlavního sekundárního ukazatele (tabulka 2).

Prof. Deedwania považuje za důležité, že se u nemocných s metabolickým syndromem léčených evolokumabem neprojevil statisticky významný vzestup incidence nově vzniklého diabetu. „Léčba inhibitorem PCSK9 evolokumabem byla u nemocných s metabolickým syndromem nepochybně účinná. U těchto pacientů vedla mimo jiné k 24% redukci hlavního sekundárního cílového ukazatele, sestávajícího ze smrti z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu a CMP. Ještě větší toto snížení bylo u pacientů, kteří sice měli metabolický syndrom, ale bez diabetu. U nich léčba evolokumabem redukovala relativní riziko vzniku velké kardiovaskulární příhody v porovnání s placebem o 35 procent,“ řekl prof. Deedwania.

Nejvyšší riziko, nejvyšší benefit

Poselství této práce podporuje podle něj poznatek, že čím vyšší je absolutní kardiovaskulární riziko, tím vyšší je benefit z léčby inhibitorem PCSK9.

To je v souladu s nejnovějšími doporučeními expertů, které rovněž při předepisování inhibitorů PCSK9 uplatňuje strategii „Nejvyšší riziko, nejvyšší benefit“.

Věk a pohlaví nehraje (velkou) roli

Další subanalýza studie FOURIER se věnovala účinnosti evolokumabu podle věku a pohlaví. Na kongresu ESC s ní vystoupil prof. Peter Sever z Londýna. „U statinů je prokázáno, že ve stáří je benefit z jejich hypolipidemického účinku oslabený. Existují také určité doklady o horším poměru risk/benefit léčby statiny u žen. V praxi pak senioři a ženy zůstávají z hlediska hypolipidemické léčby podléčeni, přestože máme dostatečnou podporu pro to, že z této terapie profitují všichni nemocní,“ řekl o východiskách této analýzy prof. Sever.

Pro účely analýzy podle věku byli nemocní rozděleni do čtyř stejně velkých skupin – v první byli probandi do 56 let, ve čtvrté ve věku nad 69 let. Spolu s rostoucím věkem vstupní hodnota LDL cholesterolu mírně klesala. Průměr u nejmladších nemocných byl 2,43 mmol/l, u nejstarších 2,33 mmol/l. Léčba evolokumabem vedla k podobné absolutní redukci LDL cholesterolu bez ohledu na věk. Hlavním cílem hypolipidemické léčby však není snížení koncentrace cholesterolu, ale redukce kardiovaskulárního rizika. Zde již mezi věkovými skupinami rozdíly byly, avšak nijak dramatické. Aby došlo k zamezení jedné příhody zahrnuté v primárním cílovém ukazateli, bylo nutné evolokumabem léčit 34 pacientů z první, nejmladší skupiny (NNT = 34) a 49 nemocných z nejstaršího kvartilu.

Podobně dopadlo i hodnocení podle pohlaví – i zde byly výsledky léčby evolokumabem u mužů a u žen srovnatelné. Ženy přitom tvořily jen čtvrtinu celého souboru studie FOURIER. V průměru byly o dva roky starší než muži a vykazovaly mírně horší vstupní hodnoty lipidogramu. Po 48 týdnech léčby evolokumabem poklesl LDL cholesterol u mužů o 1,55 mmol/l a u žen o 1,42 mmol/l. Ženy z léčby evolokumabem profitovaly o něco více než muži, ale rozdíl nebyl statisticky významný. Poměr rizik pro primární cílový ukazatel byl u žen 0,81 a u mužů 0,86. NNT bylo u žen 38 a u mužů 55.

Bezpečnostní profil srovnatelný s placebem

Součástí subanalýzy bylo i hodnocení bezpečnosti léčby. Výskyt nežádoucích účinků se spolu s věkem mírně zvyšoval, stále však šlo o léčbu velmi dobře tolerovanou. Terapii evolokumabem přerušila necelá tři procenta nemocných ve věkové skupině do 56 let a šest procent ve skupině nad 69 let. Tyto výsledky však byly zcela srovnatelné s placebem. Rovněž se prokázalo, že ženy tuto léčbu snášely o něco hůře než muži, u obou pohlaví ale byly závažné nežádoucí účinky spíše výjimkou a opět evolokumab nevykazoval horší bezpečnostní profil než placebo.

„Výsledky studie FOURIER jasně ukazují, že účinnost evolokumabu na snižování kardiovaskulárního rizika přetrvává u obou pohlaví a u širokého věkového spektra pacientů s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Přes některé rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků u mužů a u žen, případně rozdíly mezi jednotlivými věkovými kategoriemi, byl bezpečnostní profil evolokumabu srovnatelný s placebem. Tyto výsledky poskytují nové důkazy, že snížení LDL cholesterolu prostřednictvím evolokumabu přináší z hlediska sekundární kardiovaskulární prevence benefit bez ohledu na věk a pohlaví,“ shrnul prof. Sever.

Reálná praxe se neodchyluje od doporučení

Inhibitory PCSK9 rychle penetrují do reálné klinické praxe. Jak se jejich využití v Evropě rozšiřuje, mapoval poster, který představil prof. Kosh Ray z Imperial College v Londýně. Jeho sonda se týkala nemocných, kteří léčbu evolokumabem zahájili v deseti evropských zemích v období od srpna 2015 do října 2017. Tento soubor tvořilo 476 nemocných. Devět z deseti pacientů mělo v anamnéze kardiovaskulární onemocnění. U necelé poloviny (46 procent) byla diagnostikována familiární hypercholesterolémie. U dvou třetin byla dokumentována intolerance statinů. Ezetimib užívalo 40 procent. Téměř všichni pacienti na statinové terapii statiny užívali ve střední nebo vysoké dávce a tato intenzita se během léčby evolokumabem neměnila. Průměrná hodnota LDL cholesterolu byla na začátku léčby inhibitorem PCSK9 4,19 mmol/l. Během prvních tří měsíců poklesla na polovinu a takto dosažená redukce přetrvávala i ve dvanáctém měsíci sledování. Z důvodu nežádoucích účinků léčbu evolokumabem přerušili čtyři nemocní. Závažné nežádoucí účinky nebyly zaznamenány. Podle autorů této studie popisující reálnou klinickou praxi byl evolokumab podáván v těsném souladu s doporučenými postupy ESC/EAS pro léčbu inhibitory PCSK9, to znamená u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním na základě aterosklerózy, případně s dalšími rizikovými faktory a s optimalizovanou terapií statiny (pokud byla tolerována). Vstupní hodnota cholesterolu byla vyšší než hranice pro zahájení podávání PCSK9 uváděná v guidelines.

Situace v ČR

Inhibitorům PCSK9 byla v červnu 2018 přiznána úhrada i v České republice. Evolokumab je hrazen v indikaci primární hypercholesterolémie nebo smíšené dyslipidémie u pacientů adherujících k dietním opatřením i ke stávající hypolipidemické léčbě, a to:

• v kombinaci s vysoce intenzivní hypolipidemickou terapií u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (HeFH), s koncentrací LDL cholesterolu ≥ 4,0 mmol/l navzdory vysoce intenzivní hypolipidemické léčbě;

• v kombinaci s vysoce intenzivní hypolipidemickou terapií u pacientů ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku s manifestním kardiovaskulárním onemocněním (ICHS nebo stav po iCMP včetně TIA nebo ICHDK nebo stav po koronární anebo jiných typech arteriální revaskularizace), s koncentrací LDL cholesterolu ≥ 3,0 mmol/l navzdory vysoce intenzivní hypolipidemické léčbě.

Za podobných podmínek je hrazen i další inhibitor PCSK9 alirokumab.

Zdroj: MT