Kdy kombinovat a zaměňovat antipsychotika

Při správné volbě kombinace lze zvýšit účinnost a snížit nežádoucí účinky

Převody z jednoho antipsychotika na druhé a kombinace antipsychotik patří k důležitým klinickým otázkám a pravidelně podléhají názorovým trendům v důsledku rozvoje farmakologických poznatků. Diskuse na téma záměn a kombinací jsou tudíž stálicemi odborných setkání psychiatrů. Nejinak tomu bylo i v Jeseníku. Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc., v rámci první konferenční pracovní snídaně, podpořené společností Pfizer, hledal argumenty pro racionální kombinace antipsychotik. Opíral se zejména o srovnávací klinické studie, které povětšinou ovšem nesplňovaly kritéria EBM, zejména vzhledem k nízkému počtu respondentů. Přesto se dobral závěrů, které svědčí pro racionálnost kombinační terapie v určitých situacích. MUDr. Pavel Doubek z Psychiatrické kliniky VFN v Praze se v dalším vystoupení snažil zmapovat jednotlivá antipsychotika z pohledu jejich účinnosti a připomenout doporučené klinické postupy pro dosažení vyššího efektu léčby, ovšem s ohledem na zachování adherence pacienta.

Antipsychotika se nejčastěji kombinují z důvodu nedostatečné účinnosti monoterapie, selhání zkřížené záměny a nonadherence pacienta. Roli mohou hrát také preference pacienta a jeho rodiny, případně nedostatečné znalosti lékaře (v praxi se objevují pacienti např. s kombinací pěti antipsychotik druhé generace!). V neposlední řadě je motivací ke kombinaci snaha odstranit či zmírnit nežádoucí účinky léčiv. Častým argumentem zastánců monoterapie antipsychotik je nedostatek evidence pro kombinaci těchto léků a také vyšší finanční náročnost a výskyt většího počtu nežádoucích účinků. Finanční náročnost léčby by mohla být redukována masivním vstupem generik, nežádoucí účinky dle prof. Švestky naproti tomu stoupají zejména při nevhodných kombinacích. Při správné volbě kombinace mohou naopak klesat. Některé jím citované studie prokázaly vyšší výskyt EPS u kombinací (30 % vs. 24 %, N=140, Centorino 2004), ale QT interval nebyl u kombinované léčby antipsychotiky ve srovnání s monoterapií prodloužen (N=111, Correll, 2008), metabolický syndrom se zase u kombinace vyskytoval více (50 % vs. 34 %, N=364, Correll, 2006). Vliv má také denní dávka. Kombinace dvou antipsychotik v nižších dávkách má méně nežádoucích účinků než podávání jednoho antipsychotika ve vysokých dávkách. Mortalita byla vyšší u kombinací (Waddington, 1998, Joukamaa, 2006), ovšem v případě, že byl pacient zcela bez antipsychotické léčby, mortalita byla vyšší až dvanáctkrát (Tiihonen, 2006).

V kterých případech volit kombinaci?

Moderní algoritmus léčby schizofrenie udává jako první volbu monoterapii AP druhé generace, po čtyřech týdnech je možný switch na jiné antipsychotikum druhé generace. Pokud selhává i tato druhá volba, za čtyři až šest týdnů lze podat klozapin. Nasazení klozapinu znamená většinou vyčerpání léčebných modalit, neboť 40 až 70 % pacientů jsou non-respondéři nebo částeční respondéři, minimálně 10 % klozapin intoleruje. Po selhání léčby klozapinem nastupuje podle prof. Švestky vhodný čas pro zvážení kombinace. Následně se zabýval výčtem studií, které kombinovaly klozapin (KLO) s jinými antipsychotiky. Pro kombinace KLO se sulpiridem a KLO s amisulpiridem nejsou studie na dostatečném počtu pacientů, pro kombinace KLO s risperidonem známe osm studií, ovšem počet pacientů se v nich pohyboval od 10 do 68. Kombinace s KLO se zde ukázala účinnější až po podávání déle než 10 týdnů a převládalo zvýšení prolaktinémie, EPS, sedace a akatizie. Na krevní lipidy a hmotnost tato kombinace neměla negativní vliv. Kombinace KLO s risperidonem významně zvyšovala prolaktinémii ve srovnání KLO s placebem (N=30, Yagcioglu, 2005). Dvě studie na KLO v kombinaci se ziprasidonem mají opět malý počet pacientů, totéž platí pro KLO s quetiapinem (studie Reinseina na 65 nemocných prokázala snížení hmotnosti u této kombinace, což je s podivem, neboť oba léky v monoterapii hmotnost zvyšují). Kombinace KLO a aripiprazolu vedla ke snížení hmotnosti a koncentrace LDL cholesterolu (Fleischhacker, 2008). Shrnuto, bez nevýhod je pouze kombinace KLO se ziprasidonem, málo signifikantní studie potvrdily redukci sedace, hmotnosti a krevních lipidů. Čistě nevýhody se ukázaly u kombinací KLO a risperidonu (vyšší prolaktinémie, EPS, sedace a metabolické účinky, útlum kognice) a KLO a olanzapinu (zvýšení sedace a ortostatických potíží, metabolických účinků a anticholinergní účinek). Jako pozitivní se může jevit kombinace KLO s aripiprazolem, ovšem nevýhodou je zhoršení insomnie, nausea a anxieta. Podíváme-li se na kombinace bez klozapinu, pro olanzapin se sulpiridem, amisulpiridem a risperidonem nejsou relevantní data. Kombinace olanzapinu s risperidonem ve studii Suzukiho (2008) nebyla příliš příznivá z pohledu dlouhodobého podávání, a to vůči hmotnosti, cholesterolu a prolaktinu. Dvě studie na kombinaci olanzapinu a aripiprazolu potvrdily snížení koncentrace lipidů, glykémie a hmotnosti a studie Byerlyho (2007) potvrdila stejnou účinnost kombinace a převodu z olanzapinu na aripiprazol. Prolaktinémii a EPS snižuje kombinace aripiprazolu s risperidonem a s haloperidolem. Závěrem lze říci, že kombinace antipsychotik je vhodná jen u plně nebo částečně rezistentních schizofreniků a délka kombinace by měla být minimálně 8 až 12 týdnů. V kombinaci se nemají podávat dvě antipsychotika ze stejné farmakologické skupiny. Vzhledem k „důkazní nouzi“ bude třeba provést další kontrolované studie, zvláště urgentně pak u nonrespondérů na KLO, neboť switch má v tomto případě jen malou naději na zlepšení stavu pacienta.

Měnit až po individuální optimalizaci léčby

MUDr. Doubek v úvodu svého sdělení pronesl známou pravdu, že klíčem k opravdu účinné léčbě je adherence pacienta. Převody na jiné antipsychotikum bývají vyžádány právě zájmem o zachování adherence, přistupujeme k nim při vzniku nežádoucích účinků nebo neúčinnosti léčby na příznaky schizofrenie (pozitivní, negativní, afektivní, kognitivní příznaky, suicidalitu atd.). Weiden (2004) zjistil při přerušení medikace významný nárůst hospitalizací, které se zvyšovaly s počtem dní bez medikace. Pokud při léčbě přetrvávají pozitivní příznaky, je třeba ujistit se o optimálním nastavení medikace, vyloučit nefarmakologické příčiny nonrespondérství a zhodnotit vliv aktuálních pozitivních příznaků. „Při změně medikace z důvodu přetrvávání pozitivních příznaků je nejlepší volbou klozapin, který je ale spojen s řadou problémů při užívání. Zatím se nedosáhlo konsensu, kolik atypických antipsychotik vystřídat před jeho nasazením. Studie ukazují, že všechna atypická antipsychotika jsou v této oblasti zhruba stejně účinná a současně individuálně různá,“ říká MUDr. Doubek. Kognitivní příznaky jsou největší překážkou plné funkční úzdravy. Pozitivně je nejlépe ovlivňují atypická antipsychotika, ovšem i zde platí individualita účinku a navíc jednotlivá AP ovlivňují různé složky kognice. KLO např. účinkuje jen na verbální fluenci a pozornost, risperidon na pozornost, verbální fluenci, exekutivní funkce a pracovní paměť. Ziprasidon účinkuje na stejné složky jako risperidon a navíc ještě na paměť jako takovou. Při přetrvávání kognitivních příznaků EBM doporučuje změnu AP na to, které zlepšuje kognici. Předem je však třeba diferenciálně diagnosticky vyloučit komplikace simulující kognitivní příznaky. Převod se doporučuje také při přetrvávání negativních příznaků a afektivních příznaků, které ovšem bývají u psychotických epizod pravidelně. „Převod na jiné AP je vždy nutné dokončit úplně a pečlivě monitorovat přínos pro pacienta. Převod by měl být poslední volbou, když předchozí strategie selhaly,“ uzavřel dr. Doubek své sdělení.

Zdroj: