Kdy vlastně selhává léčba osteoporózy?

Osteoporotická zlomenina vyjadřuje určitou ireversibilní změnu, k níž při léčbě došlo. „Jsou zde i jiné ukazatele selhávání terapie, jako je například progresivní snížení tělesné výšky, pokles denzity kostní hmoty (BMD), netolerance medikace, nedosažení očekávaného zlepšení kvality života nebo selhání terapie persistence bolesti spojené s osteoporózou,“ vypočítává doc. MUDr. Pavel Horák, CSc., jenž působí na III. interní klinice LF Univerzity Palackého a FN Olomouc a dodává, že ve světové literatuře většina autorů kombinuje pokles BMD a existence nové fraktury při určité minimální době expozice léčbě. Tato požadovaná expozice se potom liší podle jednotlivých autorů od šesti až do 24 měsíců.

Jedna z posledních recentních prací definuje selhání léčby takto: pokud dojde k osteoporotické fraktuře a snížení BMD o více než 2 % podle least significant change, lze hodnotit tuto terapii jako neadekvátní léčebnou odpověď. Fraktura či samostatné snížení BMD o 2 % podle least significant change je možná neadekvátní odpověď, a konečně stav žádná zlomenina a zachování BMD, popřípadě navýšení BMD, lze hodnotit jako adekvátní odpověď na terapii. Jsou však osteoporotická zlomenina anebo změna tělesné výšky kvalitními ukazateli selhání léčby?

Hledání zástupných markerů

Cílovým zjištěním většiny klinických studií a hlavním cílem terapie osteoporózy je snížení rizika zlomenin. Pokud se objeví předcházející zlomenina, pak se významně zvyšuje riziko vzniku dalších fraktur. Zlomenina samozřejmě rovněž nutí lékaře zamyslet se nad dalším postupem léčby.

Žádný současný postup však nemůže snížit riziko vzniku zlomenin o 100 procent. „Velmi obtížné je posouzení, zda je zlomenina, k níž došlo, čistě osteoporotická, anebo zda zde přece jen nepřevažuje traumatická složka. Čekat na frakturu jako na indikátor selhání terapie rozhodně nedává prostor pro včasnou změnu léčebného postupu.

V úvahu také musíme brát individuální riziko zlomenin podle stanovení indexu FRAX. Samozřejmě – pacienti mají rozdílné individuální riziko pádu a s tím spojené riziko fraktury. A osteoporotická zlomenina je do jisté míry náhodným a nevratným jevem,“ upozorňuje P. Horák.

Změna tělesné výšky je další veličinou, již je u nemocných možné sledovat – je to však jen velmi pomalu se měnící údaj, který je opět nereversibilní. Těžko lze posoudit, zda dochází ke snižování tělesné výšky vlivem progrese stávajících zlomenin či nově se objevující komprese. Deformity páteře u seniorů z různých jiných důvodů (skolióza, spondylóza, spondylolistéza) samozřejmě limitují výpovědní hodnotu tohoto ukazatele.

„Proto existuje dost dobrých důvodů, abychom hledali zástupné markery účinnosti terapie a markery jejího selhávání. Umožní nám detekovat non‑respondery a jejich využití je zřejmě výhodnější než čekání na vznik osteoporotické fraktury. Umožňují tedy i změnu léčebné strategie. Navíc, podle některých autorů, může jejich využití podporovat adherenci k léčbě. Pozitivní výsledky podpoří lékaře i pacienta k větší adherenci a ty negativní vedou lékaře k úvahám o příčinách selhávání terapie a ke snahám je objevit,“ míní P. Horák.

Dvě hlavní metody

Existuje poměrně úzká závislost mezi změnou markeru a rizikem zlomeniny. Tento vztah je znám a poměrně dobře prozkoumán u terapie při expozici placebu u neléčených pacientů. Není ovšem známo, jakým způsobem konkrétní medikament tyto parametry ovlivňuje. Markery reagují různě při pouhé expozici placebu, a jinak, pokud je nemocný vystaven léčbě.

Pro monitoraci a diagnózu osteoporózy jsou k dispozici různé ukazatele, které jsou do jisté míry zástupné a mohou hodnotit řadu aspektů pevnosti skeletu, materiálových a strukturálních vlastností. Existují metody histomorfometrické, metody založené na magnetické rezonanci, CT apod. Hlavní dvě metody, jež se už dostávají do pozice zástupných markerů účinnosti či selhávání terapie, představuje BMD, které hodnotí zejména minerální poměr v kosti či základní hmotě, a markery kostní obměny.

BMD je samozřejmě důležitým ukazatelem rizika zlomenin, nicméně jednorázové měření denzity pouze popisuje současný stav skeletu a není schopno odhadnout následující změny BMD, které jsou velmi pomalé.

Pacienti s rychlejším úbytkem kostní hmoty zřejmě mají (dle některých dat) zvýšené riziko zlomeniny. Vztah mezi kostní denzitou a redukcí rizika vertebrálních zlomenin není samozřejmě lineární, existuje řada léčiv, která je možné porovnávat, co se týká účinnosti. „Tyto přípravky redukují riziko zlomenin někde mezi 40 až 60 %, vykazují ale poměrně značné rozdíly při ovlivňování kostní denzity. To je u jednotlivých léčiv velmi rozdílné, sahá od 4 % v případě raloxifenu ve studii MORE až po 41 % u teriparatidu ve studii FPT.

Zajímavé jsou z tohoto pohledu výsledky studie FREEDOM s denosumabem. Studie zahrnovala 7 868 postmenopauzálních žen a soustředila se na průkaz efektu denosumabu v prevenci zlomenin. Subanalýza studie měla za cíl stanovení významu BMD pro sledování efektu denosumabu. Analýza stanovovala, jakým způsobem vysvětluje pozitivní změna BMD v oblasti proximálního femuru efekt léčiva. K tomu byla využita kalkulace indexu PTE (Proportion of Treatment effect Explained – proporce efektu léku vysvětlena změnou denzity). Po třech letech terapie denosumabem ve srovnání s placebem se BMD zvýšila o 9,2 % u bederní páteře a o 6 % u proximálního femuru.

Za využití novějšího, časově závislého modelu kalkulace byl PTE stanoven na 51 % pro vertebrální zlomeniny. Fixní modelace pro nonvertebrální zlomeniny stanovila tento index až na 87 procent. Změny v BMD proximálního femuru vysvětlují tedy podstatnou část efektu denosumabu na snížení rizika vertebrálních i nonvertebrálních fraktur.

Některá data klinických studií také ukazují, že ti pacienti, kteří jsou označováni jako ‚losers‘ (‚ztráceči‘) kostní hmoty, mají přece jen všeobecně riziko vzniku zlomeniny signifikantně větší než ti, u nichž kostní denzita během klinické studie a během expozice léčbě do jisté míry narůstá,“ uvádí P. Horák.

Dalším problémem, který se zmiňuje v souvislosti s měřením BMD a jeho interpretací z hlediska nárůstu denzity a snížení rizika zlomenin, je statistický jev, který se nazývá regrese k průměru. Není to žádný převratný objev, byl popsán už koncem 19. století při měření jiných veličin a v podstatě zmiňuje známý fakt, že pokud sledujeme v čase určitou veličinu, která se určitým způsobem mění (unduluje), tak zde existuje tendence ke zprůměrňování reakce veličiny na vystavení určitému vnějšímu vlivu.

Markery kostního obratu

Další možností, jak sledovat účinnost či selhávání léčby, je využití markerů kostního obratu, které jsou ve většině případů určitým způsobem dirigovány rozpadovými produkty kolagenu. Rozdělují se na ukazatele resorpce, kam patří C terminální telopeptid kolagenu, N terminální telopeptid kolagenu, tartarát‑rezistentní kyselá fosfatáza, a dále na ty, které postihují kostní formaci, kam patří osteokalcin, kostně specifická alkalická fosfatáza či N terminální propeptidy kolagenu typu I.

Otázkou zůstává, zda je osteoporóza onemocněním, u něhož je možné tyto markery využít natolik spolehlivým způsobem, jak je tomu například u Pagetovy choroby. Zde koncentrace kostního isoenzymu alkalické fosfatázy velmi úzce korelují s aktivitou onemocnění a je možné je využít také jako přesné, cílové zjištění výsledků klinických studií. Změny markerů kostní resorpce mají jednu velkou výhodu proti BMD. Jejich „pohyby“ jsou řádově vyšší než v případě BMD, jejich koncentrace také řádově klesají mnohem rychleji a změnu těchto koncentrací lze interpretovat v poměrně krátké době. Markery kostní resorpce rovněž mají určitý vztah ke kostní denzitě, i když ne příliš lineární.

Hlavní příčiny selhávání terapie

Špatná compliance s léčbou a s užíváním vápníku a vitaminu D jsou nejčastějšími příčinami selhávání léčby osteoporózy. V menším procentu je to potom nesprávná diagnostika stavu, možnost lékových interakcí či primární neúčinnost nasazeného medikamentu.

Příčiny je možné rozdělit na částečně ovlivnitelné a neovlivnitelné. Mezi částečně ovlivnitelné patří na prvním místě zmiňovaná špatná adherence k léčbě a deficience vápníku a vitaminu D. Další příčinou selhávání, kterou je možné částečně ovlivnit, je diagnostická chyba, přítomnost komorbidit nebo sekundární osteoporózy. Další poměrně častou příčinou je přítomnost malabsorpčních syndromů.

Za riziko selhání terapie osteoporózy lze považovat zvýšené riziko pádu u určité subpopulace nemocných, dále metabolické faktory, interakce s dalšími léčivy a nesprávné dávkování léčiv. Mezi neovlivnitelné potom patří primární nedostatek léků u daného pacienta a rozvoj rezistence. Rozvoj rezistence je diskutován v případě antiporotik, zdá se, že makrofágy, které byly dlouho vystaveny účinku bisfosfonátů, přestávají reagovat tak, jak reagovaly zpočátku – tedy utlumením.

Jak sledovat adherenci

Podíváme‑li se na možnosti, jak sledovat adherenci pacientů s terapeutickými doporučeními, existují metody objektivní (přímé), které v podstatě nepoužíváme; to jsou metody monitorování koncentrace léčiva přímo u pacienta. Jejich výhodou je veliká přesnost a odhad toxické koncentrace léčiva, jsou však nepraktické, invazivní a drahé; v klinické praxi se v podstatě nepoužívají.

Mezi objektivní nepřímé metody patří elektronické nebo ruční počítání tablet a také data, která se získávají plošně, napříkla údaje z analýz zdravotních pojišťoven nebo registrů pojištěnců o výdeji a výběru receptů a léků. „U subjektivních metod se spokojíme s tím, že nám pacient popisuje, jak konkrétní lék užívá nebo neužívá. Samozřejmě je to adekvátní metoda jen do určité míry, přestože oproti jiným umožňuje zjistit i pozadí non‑adherence konkrétního nemocného. Může nám například vysvětlit, proč se mu lék špatně užívá, anebo proč na užívání zapomíná. Můžeme zjistit i další okolnosti, které lze později zohlednit v rámci terapeutického plánování. Adherence v klinických studiích je poměrně dobrá, sahá od 60 až po 90 %,“ vypočítává P. Horák a upozorňuje, že mnohem pesimističtější data nám ukazuje klinická praxe.

Podle údajů amerických pojišťoven je roční adherence k terapii například hormonální substitucí pouze 21 %, v případě bisfosfonátů je to 25 % a v případě raloxifenu asi 19 % (!). Nedávná data z České republiky hodnotila compliance tří skupin léků – bisfosfonátů (48 %), raloxifenu (42 %) a poměrně malé skupiny s kalcitoninem (60 %).

Dalšími problémy, s nimiž se setkáváme při interpretaci selhávání léčby, jsou nedostatečná koncentrace vitaminu D a skutečný příjem vápníku. Mezinárodní průřezová studie postmenopauzálních žen hodnotila prevalenci koncentrace vitaminu D v jednotlivých regionech světa, prakticky všude dosahovala více než 60 procent. A velmi podobně je na tom naše populace z hlediska ideálního a skutečného příjmu vápníku.

Nepříznivé poměry panují hlavně u dospělé a starší populace. Jiným faktorem je zvýšené riziko pádu, které má svoje chronické příčiny (revmatické choroby či poruchy zraku) a také příčiny akutní: infekční onemocnění ve starším věku, cévní mozkové příhody, tranzitorní ataky, vliv alkoholu a dalších léčiv či delirantní stavy. Řada léků také stimuluje cytochrom P450, což vede ke zvýšené degradaci metabolitů vitaminu D, takže tento vitamin je pak méně účinný. Významný  je i vliv kouření.

_________________________________________________________________________________________________________________

Jak postupovat při selhání léčby

Klíčovým opatřením při selhávání terapie je zajištění adherence nemocného jak k léčbě samotné, tak k adekvátní substituci vápníku a vitaminu D a všeobecně k životosprávě. Ukazuje se, že léčebné režimy spojené s cyklickým a parenterálním podáním léčiva ve zdravotnickém zařízení ať již cestou subkutánní či intravenózní injekce či infuze jsou krokem správným směrem.

Rovněž i nový biologický lék osteoporózy denosumab, který je charakterizován unikátním mechanismem spočívajícím v silné blokádě osteoklasty stimulujícího RANK ligandu, je možné podávat v šestiměsíčních intervalech subkutánně, což přispívá ke zlepšení adherence, jak to ostatně dokumentuje i recentně publikovaná studie zaměřená na preferenci pacienta porovnávající denosumab a týdenní perorální léčebný režim. Signifikantně více nemocných (90 % vs. 62 %) vyjádřilo spokojenost s šestiměsíčním intervalem oproti týdenním dávkám.

Nedílnou součástí péče o nemocného, u něhož selhává léčba osteoporózy, je také identifikace komorbidit či sekundárních příčin kostní choroby, pátrání po možných metabolických odchylkách či interakcích podávaného léčiva. Při selhání terapie osteoporózy je také nutná úvaha, zda je proveden správný výběr z pohledu léčby osteoresorpční vs. osteoanabolické.
____________________________________________________________________________________________________________________

Zdroj: Medical Tribune