Když játra volají o pomoc aneb Od diagnostiky k transplantaci

DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA ZVÝŠENÝCH HODNOT JATERNÍCH TESTŮ

Profesor MUDr. Petr Urbánek, CSc., z 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Ústřední vojenské nemocnice v Praze otevřel téma přednáškou o významu jaterních testů v klinické praxi. „Pojem jaterní testy označuje nepřesně definovaný soubor několika biochemických vyšetření. Zahrnuje řadu parametrů, které mají odlišný význam i vypovídací hodnotu a jejich interpretace nemusí být vždy zcela jednoznačná. Dělíme je na statické testy běžně známé z praxe a na málo používané testy dynamické, jejichž interpretace není jednoduchá a standardizovaná,“ zahájil své sdělení profesor Urbánek.

Rozdělení statických jaterních testů

Jaterní testy jsou nedílnou součástí širokého komplexu metod a lze je rozdělit do tří skupin. Do první skupiny patří jaterní testy související s hepatocelulárním poškozením, které jsou založeny na stanovení sérové aktivity transamináz. Do druhé skupiny řadíme markery cholestatického poškození a třetí skupinu tvoří testy hodnotící a odrážející proteosyntetickou funkci jater.

Základní biochemické parametry pro sledování jaterních chorob jsou uvedeny v tabulce 1.

Podstatou diferenciálně diagnostické úvahy je však podrobná anamnéza, která se v souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů snaží odpovědět na tři základní otázky: kde k elevaci dochází, kdy, respektive v jakých časových souvislostech, a jakým způsobem.

KDE?

Odpovědi na otázku „KDE?“ jsou dány znalostí určitých epidemiologických souvislostí. Například při zvýšení aktivity transamináz v zemích se špatnými hygienickými podmínkami můžeme uvažovat o virové hepatitidě A. V České republice, mimo známé epidemie hepatitidy, přitom nepůjde o nejčastější příčinu zvýšení hodnot jaterních testů. Důležitá je také znalost mechanismu přenosu možného infekčního agens a anamnéza. Jinak budeme uvažovat u intravenózního narkomana, u zdravotnického pracovníka nebo u osoby, která nemá v anamnéze žádný rizikový faktor. Rovněž je třeba vzít v úvahu širší souvislosti odrážející život v daném regionu. Například ve Velké Británii je 60 % elevací hodnot transamináz způsobeno toxickým poškozením jater vzniklým nevhodným užíváním zcela volně prodejného paracetamolu. Rovněž je třeba zohlednit genetickou predispozici ke vzniku jaterních onemocnění a jejich prevalenci.

KDY?

Druhou otázkou, kterou si musíme položit, je „KDY?“ a otázka časového sledu událostí. Známky poškození jater se běžně objevují u kardiaků v důsledku srdeční insuficience, dále u nemocných s infekcí způsobenou nehepatotropními viry a velmi často i po užívání některých léků, jako jsou antibiotika obsahující klavulanát nebo paracetamol. Musíme vzít v úvahu i věk pacienta. Jinak uvažujeme u adolescenta s chronickou elevací hodnot transamináz, kde musíme vyloučit i dědičná onemocnění typu Wilsonovy nemoci, jinak u seniora.

JAK?

Otázka „JAK?“, tedy jak vysoké je zvýšení koncentrace a jakých markerů se to týká, je možná tou nejdůležitější. Odpověď na ni přináší důležitý údaj, zda je elevace mírná, střední nebo vysoká, zda v čase roste nebo klesá, i informace o tom, zda je její charakter fluktuující, progredující nebo regredující.

Hepatocelulární poškození

Jaterní testy u hepatocelulárního poškození v naprosté většině případů nekorelují s jaterní funkcí. Vysoká elevace hodnot transamináz (ALT ≥ 10× ULN) je signálem akutního poškození ischemické nebo toxické etiologie, případně důkazem akutní virové hepatitidy. Střední elevace hodnot transamináz (ALT 5–10× ULN) odráží prolínání příčin, jako je akutní toxické nebo ischemické poškození jater, nejčastěji alkoholová hepatitida, akutní virová hepatitida (typicky HBV, HCV infekce) a chronická jaterní onemocnění. Diagnostickým problémem je mírné zvýšení hodnot transamináz (ALT < 5× ULN), které může mít i mimojaterní příčinu. Můžeme se s ním například setkat u posilujících sportovců užívajících různé výživové doplňky s nepřiznaným obsahem steroidů. V těchto případech se může kombinovat toxické poškození s určitým stupněm svalového poškození v důsledku nadměrné zátěže. Nejtypičtější je ale tento rozsah elevace pro chronické jaterní choroby. Úkolem lékaře, který není specializován na danou problematiku, je především odlišit stavy, kdy je elevace hodnot testů krátkodobá a neznamená většinou zásadní problém, od stavů, kdy elevace hodnot testů přetrvává, a je tedy známkou chronického jaterního onemocnění. Určení přesné nozologické jednotky, tj. stanovení diagnózy a pokročilosti jaterní fibrózy, je poté už úkolem specialisty, který disponuje širokým spektrem dalších metod.

Cholestatické poškození

Kromě hepatocelulárních lézí se setkáváme i s cholestatickým poškozením. Nejčastější patologií jaterních testů je extrahepatální cholestáza, tedy obstrukce žlučových cest. Příčinou méně časté intrahepatální cholestázy je v naprosté většině případů toxická cholestáza způsobená léky (antiarytmika, inhibitory ACE, estrogeny) nebo potravinami. Cholestatická jaterní onemocnění primární biliární cholangoitida (PBC) a primární sklerozující cholangitida (PSC) jsou onemocnění relativně vzácná. V případech izolované elevace gama‑glutamyltranspeptidázy se o cholestázu nejedná. Jde většinou o laboratorní příznak alkoholové steatózy nebo nealkoholového ztučnění jater. Dále se můžeme setkat s asymptomatickými nekonjugovanými a konjugovanými hyperbilirubinemiemi. „Rád bych zdůraznil familiární hyperbilirubinemii Gilbertova typu, která není chorobou, ale genetickou variantou a svého nositele nijak nelimituje. Pokud jsou hodnoty ALT i AST normální, tyto osoby nepotřebují žádná další vyšetření,“ uvedl profesor Urbánek.

Na závěr své sdělení shrnul slovy: „Statické jaterní testy jsou pro jaterní onemocnění dobrým screeningovým vyšetřením. Je však otázkou, kdy tento screening provádět. Jejich indikace vyžaduje zkušenost, intuici a podrobnou anamnézu pacienta. Pokud je provádíme, můžeme mnoho jaterních onemocnění zachytit včas. Hepatologie je dnes schopna u většiny jaterních chorob poskytnout velmi účinnou, cílenou a nákladově efektivní léčbu.“

RIZIKA, DIAGNOSTIKA A SCREENING HEPATOCELULÁRNÍHO KARCINOMU

Doktorka Soňa Fraňková, Ph.D., z Institutu klinické a experimentální medicíny v Praze se zabývala komplikací jaterní cirhózy, kterou představuje hepatocelulární karcinom (HCC).

Rizikové faktory vzniku HCC

„Incidence HCC celosvětově narůstá, zejména v západních zemích, a trend vzestupu počtu případů pokračuje. Jednoznačným rizikovým faktorem HCC je jaterní cirhóza nezávisle na příčině. Je známo, že více než 90 % případů HCC nalezneme v terénu plně vyvinuté jaterní cirhózy. Ohroženou skupinou jsou celosvětově pacienti s chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV). Novou diagnózou, která disponuje ke vzniku HCC, protože vede ke vzniku jaterní cirhózy, je nealkoholická steatohepatitida (NASH) a riziko stoupá u mužů, s věkem, diabetem a obezitou,“ řekla na úvod MUDr. Fraňková. Z hlediska rizika vzniku HCC dělíme jaterní cirhózu na cirhózu s vysokou, střední a s nízkou incidencí HCC. Do skupiny cirhóz s vysokou incidencí (> 15 %) patří hereditární hemochromatóza, HBV a HCV infekce a alkoholická choroba jater (ALD) kombinovaná s HCV infekcí. Ve skupině střední incidence (5–15 %) jsou pacienti s ALD bez infekce HCV a nemocní s NASH. Nízkou incidenci (< 5 %) mají pacienti s PBC, Wilsonovou chorobou a s autoimunní hepatitidou. I když je riziko nízké, nemělo by se zapomínat na screeningové vyšetření. Počet případů HCC stoupá úměrně tomu, jak roste výskyt jaterní cirhózy v populaci, která je starší, obéznější a stoupá v ní počet pacientů s NASH. Ve Spojených státech amerických stoupá i počet tzv. baby‑ ‑boomerů, tedy osob narozených v letech 1945 až 1965, u kterých je nejvyšší incidence chronické hepatitidy C. Zatímco do roku 1990 se hepatitida C netestovala a v etiologických trendech HCC v tomto období tedy chybí, v současné době již společně s nealkoholickou steatózou jater (NAFLD) dominuje.

Hepatocelulární karcinom a hepatitida C

„Nizozemská studie dokládá, že 85 % z tisíce sledovaných pacientů s HCV infekcí, kteří dosáhli léčbou pegylovaným interferonem ribavirinem setrvalé virologické odpovědi (SVR), mělo plně vyvinutou jaterní cirhózu a za šest let sledování se u 8,5 % z nich diagnostikoval HCC. V případě přemosťující cirhózy byla incidence 1,8 %. Mezi faktory zvyšující riziko vzniku HCC patřil věk nad 45 let, počet trombocytů nižší než 150 × 109/l, poměr AST/ALT ≥ 0,90 a diabetes,“ upozornila MUDr. Fraňková. Studie prokázala, že riziko vzniku HCC stoupá s pokročilostí jaterního onemocnění a extrémně klesá s eliminací viru a dosažením SVR, přesto však není nulové. Dosažení SVR úspěšnou protivirovou léčbou je jednoznačným faktorem snižujícím riziko vzniku HCC. Hepatitida C je významnou příčinou HCC i v České republice. Přibývá pacientů infikovaných genotypem 3, který je – na rozdíl od nemocných s genotypem 1 – signifikantně spojen s rychlejší progresí fibrózy a s rizikem vzniku HCC.

Hepatocelulární karcinom a hepatitida B

Podobná situace je u hepatitidy B, která je v současné době považována za onemocnění ne zcela vyléčitelné, léčbou je však možné významně suprimovat viremii. Riziko progrese fibrózy a vzniku cirhózy je jednoznačně závislé na výši viremie, která přímo ovlivňuje riziko rozvoje HCC.

Hepatocelulární karcinom a civilizační choroby

Riziko vzniku HCC stoupá u pacientů s NAFLD/NASH, obezitou a diabetem mellitem. Zajímavostí je, že HCC se u nemocných s NAFLD/NASH s větší frekvencí než u jiných onemocnění rozvíjí i bez přítomnosti jaterní cirhózy, zejména pak u mužů. Největší riziko vzniku HCC mají pacienti, kteří trpí současně hepatitidou B, obezitou a diabetem 2. typu, a hned za nimi nemocní trpící hepatitidou C, obezitou a diabetem 2. typu.

Screening a diagnostika hepatocelulárního karcinomu

Přežití nemocných s HCC je závislé na stadiu nemoci – čím je pokročilejší, tím je přežití horší. Z tohoto důvodu splňuje HCC obecná kritéria screeningu. Problém činí jen definice rizikové populace, zejména u NASH. Nejlepší adherenci ke screeningovým vyšetřením mají pacienti s HCV následovaní nemocnými s NASH a s alkoholickou jaterní cirhózou. Úspěch screeningu je závislý nejen na adherenci pacienta k vyšetřením, ale také na vzájemné součinnosti nemocného a klinického centra. Ideální interval pro screeningové vyšetření je šest měsíců. Tento interval přináší lepší přežití než interval dvanáctiměsíční.

Základní screeningovou metodou pro to, aby mohl být pacient včas odeslán k resekci nebo k transplantaci, je sonografie. Specifita tohoto vyšetření dosahuje až 90 %. Sonografie by se měla provádět každých šest měsíců u všech nemocných s jaterní cirhózou, u hepatitidy C i u pacientů s těžkou fibrózou. U pacientů s NASH není krom cirhotiků dosud jasně stanoveno, kdo screeningu podléhá. Limitem sonografie je zkušenost vyšetřujícího a obezita pacienta. Ložiska zachycená sonograficky obvykle vyžadují další dovyšetření, obvykle počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI). Počítačová tomografie by neměla být používána jako screeningové vyšetření, ale jako dynamická zobrazovací metoda k potvrzení diagnózy HCC již stačí: pokud vykazuje při vyšetření typické znaky, pak již jaterní biopsie není nutná. Alfafetoprotein (AFP) není v současné době screeningovým vyšetřením, je to test diagnostický, který potvrzuje diagnózu HCC. Jako screening ho lze využít jen v případě, že není dostupná sonografie. Až 50 % malých HCC nezpůsobuje elevaci hodnot AFP. Diagnózu lze pomocí AFP potvrdit, pokud je detekováno ložisko v cirhóze a hodnota AFP je ≥ 200 ng/ml.

„Závěrem bych chtěla připomenout, že plošná vakcinace proti hepatitidě B v endemických oblastech snížila incidenci HCC. V zemích, kde se provádí screening HCV infekce a je dostupná včasná účinná léčba, se daří předcházet pozdním komplikacím cirhózy včetně HCC. Neměli bychom zapomínat na novou rizikovou skupinu pacientů s NASH, u nichž není strategie screeningu jednoznačně stanovena,“ uzavřela přednášku MUDr. Fraňková.

INDIKACE K TRANSPLANTACI JATER

Poslední přednášky se ujal MUDr. Jan Šperl, CSc., z Institutu klinické a experimentální medicíny v Praze a jeho sdělení se symbolicky týkalo poslední možnosti záchrany života pacienta při chronickém akutním selhání jater.

„Ortotopická transplantace jater je komplexní léčebná metoda, při níž jsou v průběhu chirurgického výkonu po provedené hepatektomii do oběhu příjemce zapojena játra dárce nebo jejich část. Celý proces zahrnuje výběr vhodného kandidáta, vlastní operaci a potransplantační sledování. Transplantace jater zvyšuje pravděpodobnost dlouhodobého přežití a patří mezi metody bezprostředně zachraňující život,“ uvedl MUDr. Šperl. V současné době se u chronických i akutních jaterních chorob nebo nádorů jater jedná o standardní terapeutický postup zachraňující život, v menšině případů jde o výkon z důvodu významného zlepšení kvality života při metabolických onemocněních jater. Historie transplantací jater se začala psát v roce 1963, kdy byl proveden první úspěšný výkon, ale přibližně dvacet let se jednalo o klinický experiment, což se změnilo až po zavedení cyklosporinu A do imunosupresivních režimů. Tím mohla být transplantace jater prohlášena za standardní metodu, kterou začali hradit plátci zdravotní péče. Vedlo to rovněž k nárůstu počtu transplantačních center a dnes se dá říci, že v každé rozvinuté zemi je těchto center několik.

Celý transplantační program má tři vstupy. Jedním je vlastní transplantační centrum, dále jsou to dárci a příjemci. Podle zákona může být transplantován jen ten pacient, který je zařazen na čekací listinu, před tím je doporučen do transplantačního centra a projde procesem výběru vhodného kandidáta. „Ambulance IKEM zaplní ročně svými dlouhodobě sledovanými pacienty asi 10 % míst v čekací listině, proto je velmi důležitá spolupráce s regionálními gastroenterology, aby indikovali vhodné adepty. Již studenti medicíny by měli mít základní informace o indikacích transplantace jater, protože doporučit pacienta na čekací listinu může kterýkoli lékař. Během indikačního procesu výběru vhodného kandidáta je důležitá otázka ,Kdo?‘, tedy diagnóza, a otázka ,Kdy‘, tedy optimální načasování z hlediska vývoje choroby. U každého nemocného s akutním, chronickým nebo metabolickým onemocněním jater či s nádorem je tato úvaha trochu jiná,“ uvedl MUDr. Šperl.

Kdo je vhodným kandidátem na transplantaci jater

Vhodným kandidátem transplantace jater je nemocný s chronickou jaterní chorobou vedoucí k cirhóze, s akutním či fulminantním selháním, metabolickým onemocněním nebo s primárním nádorem jater. Nejčastější příčinou akutního selhání jater je fulminantní virová hepatitida B a C, fulminantní forma Wilsonovy choroby, fulminantní začátek autoimunní hepatitidy a intoxikace paracetamolem či Amanitou phalloides, na rozdíl od západních zemí, kde je nejčastější intoxikace paracetamolem. Z chronických chorob se na selhání jater nejvíce podílí alkoholická choroba jater, chronická hepatitida B nebo C, která je následována cholestatickými cirhózami (PBC, PSC) a autoimunitní hepatitidou. K metabolickým chorobám vedoucím k selhání jater patří deficit alfa‑1 trypsinu, hereditární hemochromatóza, Wilsonova choroba a glykenózy. K primárním nádorům jater řadíme HCC; epiteloidní hemangioendoteliom či neuroendokrinní tumory jsou spíše výjimečné. Hepatocelulární karcinom je úzce spojen s cirhózou jater, v České republice až 95 % HCC vzniká v cirhóze, což podtrhuje význam screeningu časných stadií HCC u cirhotiků. Méně obvyklou indikací je Buddův–Chiariho syndrom, polycystická choroba jater a cystická fibróza. Nemocní s polycystickou chorobou se k transplantaci indikují podle závažnosti mechanického syndromu, tzn. podle toho, jaké obtíže činí pacientům zvětšená játra, která mohou významně ovlivnit kvalitu života.

Kdy považovat pacienta za kandidáta na transplantaci jater

Transplantaci je namístě zvažovat při první závažné komplikaci jaterní cirhózy – při prvním gastrointestinálním krvácení při portální hypertenzi, při první manifestaci ascitu, ikteru a klinicky manifestní jaterní encefalopatii. U pacienta se hodnotí stupeň dysfunkce jater, přítomnost dalších komorbidit (kardiovaskulárních, plicních, renálních) a ochota ke spolupráci. Při posuzování stupně dysfunkce jater lze vycházet z Childovy–Pughovy klasifikace, která je však kritizována za to, že je zčásti založena na subjektivním hodnocení a škála hodnot není lineární. Childovo‑Pughovo skóre lze vypočítat jednoduše a je vhodné zejména pro běžnou praxi k výběru kandidátů transplantace, kteří mají být referováni do transplantačního centra. Přesnější odhad prognózy pacienta přináší MELD (Model for End‑Stage Liver Disease) skóre, jež se sice počítá složitým vzorcem, ale lze k tomu využít kalkulátory běžně dostupné na webových stránkách nebo aplikace do mobilního telefonu. „Eticky komplikovaným bodem transplantačního programu je ALD. Nemáme právo pacienty trestat, ale naší povinností je vyžadovat, aby dodržovali určitá pravidla, tedy aby minimálně šest měsíců před transplantací abstinovali, souhlasili s pravidelným psychiatrickým dohledem, neměli jinou psychiatrickou diagnózu a spolupracovat by měla i rodina. Pokud jsou tato pravidla striktně dodržována, je rekurence základního onemocnění vedoucí k selhání štěpu minimální,“ konstatoval MUDr. Šperl. U hepatitidy typu B je stále potřebná specifická profylaxe trvalým podáváním hyperimunního globulinu a perorálních antivirotik. Bez této profylaxe dochází k rekurenci HBV ve štěpu až v 80 %, což rychle vede k jeho selhání. Hepatitidu C je od roku 2015 možné zcela vyléčit moderními antivirotiky – bez této léčby docházelo k rekurenci HCV až v 95 % případů a velmi často k rychlé cirhóze štěpu. „Problémem je, že pacienti, kteří již dospěli k transplantaci, mají dekompenzovanou cirhózu a možnosti protivirové léčby jsou u nich omezeny volbou preparátu i účinností léčby. Záleží na každém transplantačním centru, a zejména na průměrné době čekání na transplantaci, zda zvolí antivirovou léčbu před transplantací nebo až po ní. Na druhou stranu někteří pacienti s dekompenzovanou cirhózou, kteří se vyléčí, mohou být vyřazeni z čekací listiny. Pacienti s vysokým MELD skóre však před transplantací nemohou být léčeni vůbec,“ upozornil MUDr. Šperl. V případě tumorů se vybírají pacienti, kteří mají dobrou šanci na dlouhodobé přežití po transplantaci bez rekurence tumoru. K indikaci transplantace pro HCC se dříve používala tzv. Milánská kritéria (jeden tumor o průměru do 5 cm nebo nejvýše tři ložiska o průměru do 3 cm), nyní kritéria extendovaná (solitární ložisko o průměru do 6,5 cm nebo maximálně 3 ložiska o průměru do 3 cm, případně celkový součet průměrů ložisek do 8 cm bez angioinvaze). Platí, že čím větší je tumor, tím větší je mortalita po transplantaci. U akutního selhání jater je pro indikaci urgentní transplantace jater rozhodující splnění tzv. King´s College kritérií. Kdo kritéria splní, je při konzervativní léčbě ohrožen 86–90% mortalitou, a je tedy kandidátem transplantace. „Pokud se podíváme na výsledky transplantačního programu v IKEM, dosahujeme jednoročního přežívání 96,1 % a pětiletého přežívání 83,9 %. Transplantace jater přináší nejlepší přežití ze všech orgánových transplantací. Navíc je to metoda, která má jen málo kontraindikací. Výsledků lze však dosáhnout jen při striktním dodržování již zmíněných indikačních kritérií. Každým rokem se v České republice na transplantační listinu zařadí asi 200 pacientů a přibližně stejný počet nemocných se i transplantuje. Ve srovnání se západními zeměmi je v České republice krátká čekací doba a díky tomu i nižší mortalita v čekací listině,“ uzavřel své sdělení a celé sympozium MUDr. Jan Šperl.

Zdroj: MT