Kladribin – imunorekonstituční léčba relabující‑remitující roztroušené sklerózy

SOUHRN

Kladribin je nový perorální lék určený pro léčbu pacientů s aktivní relabující‑remitující roztroušenou sklerózou. Jedná se o selektivní imunorekonstituční terapii, která se aplikuje v opakovaných pulzech s dlouhodobým účinkem. Vysoká efektivita v redukci klinické i radiologické aktivity roztroušené sklerózy byla prokázána v klinickém hodnocení CLARITY. Kladribin má příznivý bezpečnostní profil a pacienty je dobře tolerován.

Klíčová slova: roztroušená skleróza, indukční a eskalační léčba, kladribin

SUMMARY

Cladribine is a new oral medicine designed for the treatment of patients with active relapse of remitting multiple sclerosis. This is a selective immunoreconstitution therapy that is applied in repeated long‑acting pulses. High efficiency in the reduction of clinical and radiological activity of multiple sclerosis has been demonstrated in the CLARITY clinical trial. Cladribine has a favorable safety profile and is well tolerated by patients.

Key words: multiple sclerosis, induction and escalation therapy, cladribine

ÚVOD

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému. Zánět je zprostředkován autoreaktivními lymfocyty, které aktivují kaskádu imunitních reakcí, na jejímž konci je tkáňové postižení – pro RS typická demyelinizace včetně destrukce vlastních axonů.¹ Kladribin je syntetický analog deoxyadenosinu, který je rezistentní vůči enzymu adenosin deamináze. Rezistence umožňuje delší setrvání v intracelulárním prostoru, kde dochází k fosforylaci na aktivní formu, což v důsledku vede k redukci počtu autoagresivních T i B lymfocytů, jejichž význam je v patogenezi RS klíčový.²

ÚČINNOST

K registraci kladribinu jako léku pro relabující‑remitující roztroušenou sklerózu (RR RS) vedlo rozsáhlé klinické hodnocení CLARITY, kterého se účastnilo celkem 1 326 pacientů trpících RR RS. Byly srovnávány skupiny léčené kladribinem v dávkách 3,5 mg/kg a 5,25 mg/kg s placebem. Délka klinického hodnocení byla 96 týdnů a primárním cílem byla roční frekvence relapsů (ARR), mezi sekundární cíle patřil podíl pacientů bez relapsu, čas do potvrzené progrese disability, počet aktivních gadoliniem sytících se (Gd+) T1 lézí a aktivních T2 lézí na magnetické rezonanci (MR).

Roční frekvence relapsů byla signifikantně nižší v obou léčených skupinách. Ve skupině s registrovanou dávkou 3,5 mg/kg se jednalo o relativní redukci o 57,6 % (0,14 vs. 0,33 v placebové skupině, graf 1). Podíl pacientů bez relapsu byl ve skupině s dávkou 3,5 mg/kg po 96 týdnech léčby 80 % (placebo 60 %). Relativní redukce rizika tříměsíční potvrzené progrese disability byla v porovnání s placebem 33 %. Při hodnocení ložisek na MR došlo ve skupinách léčených kladribinem k redukci aktivních Gd+ T1 i T2 lézí.³ Z klinického hodnocení CLARITY byly později vyselektovány podskupiny aktivních pacientů, které byly definovány přítomností alespoň dvou atak ročně před vstupem do studie (při současné léčbě některým z imunomodulačních léků nebo bez léčby) nebo jedné ataky v posledním roce před vstupem do studie (při současné léčbě některým z imunomodulačních léků a přítomností alespoň jedné Gd+ léze nebo více než 9 T2 lézí). Relativní redukce ARR byla u aktivních pacientů ve srovnání s placebem 67 % (graf 2), tedy ještě vyšší než v základní studii CLARITY.4 Vysoká účinnost kladribinu u definovaných aktivních pacientů s RS podporuje současné zařazení kladribinu do eskalační linie léčby.

KONCEPT NEDA

V současnosti nabývá na významu kompozitní ukazatel účinnosti léčby u pacientů s RR RS označovaný zkratkou NEDA (No Evidence of Disease Activity, stav bez známek onemocnění).⁵ Parametr zahrnuje jak klinickou, tak radiologickou aktivitu onemocnění. Ve skupině s kladribinem podávaným v dávce 3,5 mg/kg došlo k naplnění konceptu NEDA po 96 týdnech léčby u 47 % pacientů (obr. 1).

BEZPEČNOST, NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Kladribin je hodnocen jako lék s příznivým bezpečnostním profilem. V porovnání s placebem byla u pacientů léčených kladribinem pozorována častěji lymfopenie, která přímo souvisí s mechanismem účinku kladribinu, a vyšší frekvence infekcí herpes zoster. Lymfopenie byla rozdělena dle závažnosti do čtyř kategorií (1. dolní hranice normy až 800/mm³, 2. 800–500/mm³, 3. 500–200/mm³, 4. méně než 200/mm³). Pouze u 0,7 % pacientů léčených kladribinem došlo k lymfopenii 4. stupně. Nejvyšší riziko infekcí herpes zoster je právě u pacientů, u kterých dojde k výraznějšímu poklesu hodnot lymfocytů. Při hodnotách nižších než 200/mm³ (4. stupeň lymfopenie) je doporučeno profylaktické podávání antivirotik, dokud nedojde ke zvýšení koncentrace lymfocytů nad 200/mm³. Vyšší výskyt malignit při léčbě kladribinem v porovnání s jinými léky, které jsou užívány v léčbě RS, se v metaanalýzách nepotvrdil. Ve dvouleté pokračovací fázi studie CLARITY, kdy již nebyl podáván kladribin, nebyly prokázány nové vedlejší nežádoucí účinky.⁶

ESKALAČNÍ A INDUKČNÍ KONCEPT LÉČBY

V posledních letech dochází k postupnému zvyšování počtu registrovaných léků, které jsou určeny pro pacienty trpící RR RS. Rozšiřující se portfolio léčiv umožňuje volbu různých léčebných strategií. Jednotlivé léky se v současnosti dělí do dvou linií (základní a eskalační, tab. 1). V současnosti častěji používaný eskalační koncept zahrnuje zahájení léčby některým z léků základní linie, jedná se o léky s nižší účinností, ale s malým rizikem závažných nežádoucích účinků. Při nedostatečné účinnosti zvolené terapie (např. při klinicky významném relapsu, nové aktivní Gd+ T1 lézi nebo nových dvou T2 lézích) je pak léčba změněna na některý z léků eskalační linie, které mají vyšší účinnost, ale obvykle i složitější bezpečnostní profil.⁷ Méně často se aplikuje indukční koncept léčby. Je obvykle užíván u pacientů s vysoce aktivní formou RS již od počátku onemocnění. Léčba se v takovém případě zahajuje přímo lékem s vyšší účinností. Cílem je u aktivní formy onemocnění zasáhnout co nejdříve s účinnější variantou léčby. Z důvodů absence dostatečných dat není jednoduché stanovit léčebný postup v tzv. postindukčním období.

Indikace v ČR

Kladribin je indikován v léčbě vysoce aktivní relabující RS. Je hrazen u pacientů s uvedenou formou RS, u kterých jsou známky nepříznivé prognózy onemocnění charakterizované přítomností alespoň jednoho středně těžkého nebo těžkého relapsu při současné léčbě nejméně jedním lékem první linie. Jedná se tedy o aplikaci eskalačního konceptu léčby. Mezi léky první linie v současnosti patří inteferon beta, glatiramer acetát a teriflunomid.

DÁVKOVÁNÍ

Kladribin se užívá ve formě tablety, celková dávka se určuje dle tělesné hmotnosti pacienta – 3,5 mg/kg (tab. 2). Lék se užívá ve dvou pulzech v prvních dvou letech léčby, léčebný pulz v jednotlivém roce zahrnuje léčbu první týden prvního měsíce a první týden druhého měsíce, ve třetím a čtvrtém roce se lék nepodává (obr. 2). Je doporučeno lék užívat vždy ve stejnou dobu ráno, tablety se polykají v celku okamžitě po vyjmutí z blistru. Jejich užití je vhodné oddělit od jiných léků.

TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ

Kladribin je kontraindikován jak v těhotenství, tak v průběhu kojení. Je doporučeno užívat antikoncepci jeden měsíc před užitím kladribinu a alespoň šest měsíců po poslední dávce kladribinu. S ohledem na čtyřletý cyklus léčby je u pacientek léčených kladribinem vhodná doba k otěhotnění ve druhé polovině druhého roku a ve třetím i čtvrtém roce léčebného cyklu.

ZÁVĚR

Kladribin je vítanou novou možností pro léčbu pacientů s aktivní variantou RR RS. Perorální lék s pulzním způsobem podávání a dlouhodobým mechanismem účinku zvyšuje adherenci pacientů k léčbě. V období čtyřletého cyklu léčby pacient užívá léky v tabletové formě pouze 20 dní. Bezpečnostní profil léčby je příznivý. Ze všech těchto důvodů představuje kladribin významné rozšíření možností léčby pacientů s tímto stále potencionálně invalidizujícím onemocněním.

LITERATURA

1. Thompson AJ, Baranzini SE, Geurts J, et al. Multiple sclerosis. Lancet 2018;391:1622–1636.

2. Leist TP, Weissert R. Cladribine: mode of action and implications for treatment of multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol 2011;34:28–35.

3. Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al.; CLARITY Study Group. A placebo‑controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:416–426.

4. Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, et al. Efficacy of Cladribine Tablets in high disease activity subgroups of patients with relapsing multiple sclerosis: A post hoc analysis of the CLARITY study. Mult Scler 2018 Apr 1:1352458518771875.

5. Havrdova E, Galetta S, Hutchinson M, et al. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing‑Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol 2009;8:254–260.

6. Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S, et al. Safety and efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing‑remitting multiple sclerosis: Results from the randomized extension trial of the CLARITY study. Mult Scler 2018;24:1594–1604.

7. Pardo G, Jones DE. The sequence of disease‑modifying therapies in relapsing multiple sclerosis: safety and immunologic considerations. J Neurol 2017;264:2351–2374.

8. Giovannoni G, Cook S, Rammohan K, et al.; CLARITY study group. Sustained disease‑activity‑free status in patients with relapsing‑remitting multiple sclerosis treated with cladribine tablets in the CLARITY study: a post‑hoc and subgroup analysis. Lancet Neurol 2011;10:329–337.

Zdroj: MT