Klima, nízký příjem, vysoký LDL‑C, nebo snad genetika?

Každým rokem je v ČR hospitalizováno asi 15 000–20 000 pacientů s hlavní diagnózou akutního infarktu myokardu, laboratorně je pak provedeno vyšetření troponinu až u 300 000 osob. Ukazuje se, že za ischemickým poškozením srdečního svalu v důsledku aterotrombózy koronárních tepen stojí celá řada faktorů. O tom, který z nich je tou dominantní příčinou, debatovali mladí kardiologové z pracovní skupiny Kardio 35 na satelitním sympoziu společnosti Amgen, jež bylo součástí virtuálního kongresu České kardiologické společnosti.

Prof. MUDr. Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D., vedoucí lékař koronární jednotky Interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno, který setkáním provázel, na úvod připomněl, že v roce 2018 byla publikována zatím poslední, čtvrtá univerzální definice infarktu myokardu (IM). Ta mj. uvádí, že akutní myokardiální poškození je charakterizováno přítomností vzestupu anebo poklesu hodnot srdečního troponinu (cTn). Pokud se tak děje v souvislosti s klinicky prokázanou ischémií, jedná se o akutní IM, přičemž existuje pět typů:

• typ 1 – způsoben aterotrombózou,
• typ 2 – způsoben nepoměrem mezi dodávkou a spotřebou kyslíku,
• typ 3 – bez stanovení troponinu (náhlé úmrtí),
• typ 4 – asociován s perkutánní koronární intervencí,
• typ 5 – asociován s aortokoronárním bypassem.

„V současnosti se velmi diskutuje právě o IM druhého typu, ke kterému dochází v důsledku zvýšeného myokardiálního nároku na kyslík, například při hypertenzní krizi či tachyarytmii, nebo jeho snížené dodávky vinou těžké hypotenze, anémie, hypoxie a podobně. U takto nemocných se často objevují i predisponující faktory, jako jsou aterosklerotické postižení tepen, hypertrofie myokardu, případně chlopenní vada. Vaši pozornost bychom však chtěli přenést na IM prvního typu, jenž vzniká na základě disrupce aterosklerotického plátu a trombózy s částečnou či úplnou okluzí koronární tepny,“ upřesnil prof. Pařenica a vyzval mladší kolegy, aby ze svého pohledu popsali ty nejdůležitější rizikové parametry rozvoje IM prvního typu.

Faktor #1: Aktivní i pasivní kouření

Podle jeho slov zcela zásadní faktor představil MUDr. Daniel Rob z II. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze: „V 21. století již víme, že kouření cigaret má pleiotropní účinek na vývoj ICHS a případného IM.“ Prvním z těchto vlivů je aktivace sympatiku, jež vede ke kolísání krevního tlaku, snížení vazoreaktivity cévního řečiště a zvýšení vazokonstrikce. Dále se kouření cigaret podílí na vzniku endoteliální dysfunkce, která je základním stavebním kamenem aterosklerózy, na zvýšené aktivitě trombocytů i snížené fibrinolytické aktivitě, jež mohou zapříčinit aterotrombózu, a navíc prokazatelně spouští zánětlivé procesy, což má též protrombogenní efekt. Konzumace cigaret rovněž způsobuje zvýšení oxidačního stresu, kdy dochází k oxidaci LDL částic, které se pak snadno ukládají do cévní stěny. „Vše dohromady vytváří jakýsi bludný kruh, v němž kouření představuje dlouhodobý i krátkodobý rizikový parametr IM,“ konstatoval MUDr. Rob.

Zdůraznil přitom, že kouření způsobí jen v ČR 44 úmrtí denně a 16 000 ročně, přičemž u kuřáků tvoří asi polovinu celkového kardiovaskulárního rizika, u těch pasivních pak představuje přibližně třetinové riziko kuřáků aktivních (Králíková et al., Vnitřní lékařství 2015; Cífková et al., Cor et Vasa 2014). Negativní dopad nejen na jednotlivce, ale i celou společnost je tedy obrovský – ekonomické ztráty se v naší republice odhadují až na 100 miliard korun za rok. „Ze studií přitom víme, že u pacientů pro prodělaném IM vede zanechání kouření už během dvanácti měsíců k poklesu celkové mortality, v relativním riziku až o 77 procent a v absolutním o devět procent,“ uvedl MUDr. Rob s odkazem na publikaci Braunwald’s Heart Disease (Elsevier Health Sciences 2012) a dodal: „Pro to, abychom již v prvním roce zachránili jeden lidský život, potřebujeme přesvědčit 11 kuřáků, aby cigaretu definitivně zahodili. To je počet velmi nízký, s ohledem na standardní léčbu statiny, betablokátory či kyselinou acetylsalicylovou. Za dva až tři roky se pak kardiovaskulární riziko sníží natolik, že se blíží nekuřákům.“

Zanechání kouření tak představuje podle MUDr. Roba vůbec nejúčinnější prostředek v prevenci kardiovaskulárních onemocnění včetně IM, neboť redukuje riziko úmrtí v dlouhodobém horizontu až o 36 procent (Králíková et al., Vnitřní lékařství 2015; Cífková et al., Cor et Vasa 2014). Bylo také prokázáno, že legislativní zákaz kouření na veřejnosti znamená až 20% snížení výskytu akutních koronárních syndromů (Meyers et al., JACC 2009). „Léčba závislosti na tabáku je medicínsky i ekonomicky zdaleka nejvýhodnější intervencí v prevenci IM a v medicíně vůbec. Neexistuje věk, ve kterém by bylo kouření bezpečné, a našim pacientům se vyplatí jej zanechat kdykoli,“ shrnul MUDr. Rob s tím, že sami lékaři mají velké rezervy v tom, jak tuto léčbu akcentují.

Faktor #2: Klimatické změny

„Etiologie IM je jistě multifaktoriální. Zkusím vás přesvědčit o tom, že klimatické změny patří k ukazatelům velmi významným,“ uvedl v následující přednášce MUDr. Libor Jelínek z I. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc a dodal, že v posledních 150 letech, od masivního využívání fosilních paliv jako hlavního zdroje energie, se průměrná teplota na planetě neustále zvyšuje. Nejzřetelnější je to v oblastech kolem rovníku. Klimatické změny však nevedou jen k nárůstu celkové teploty a s tím souvisejícím vlnám veder a sucha, ale možná trochu paradoxně také k jiným extrémním formám počasí, např. četnějším obdobím mrazu, povodní nebo sněhových bouří.

„Pokud se teplota liší od celkového průměru pro dané období – ať už směrem nahoru, nebo dolů –, zvyšuje se relativní riziko vzniku IM. Obzvlášť vyjádřeno je to u pacientů s diabetem,“ konstatoval MUDr. Jelínek s odkazem na čínskou a jihokorejskou práci (Ching Yu Lam et al., PLOS Medicine 2018; Kwon et al., International Journal of Environmental Research and Public Health 2015). Obdobný trend byl ovšem zaznamenán nejen pro mortalitu z kardiovaskulárních (KV) příčin, ale i celkovou (Gasparrini et al., Lancet 2015). Jak dále upozornil, z hlediska zranitelnosti populace vůči klimatickým změnám jsou nejohroženější „chudší“ rozvojové země, především z rovníkových oblastí. „Incidence kardiovaskulárních onemocnění a IM se zde v posledních dekádách výrazně zvyšuje, zatímco v rozvinutých státech klesá. Ukazuje se také, že v příčinách mortality se ICHS posunula z druhého místa v roce 1990 na místo první v roce letošním,“ zdůraznil MUDr. Jelínek. K horšímu přežívání po již proběhlém IM vede i stres spojený s klimatickou změnou – pokud jej pacient vnímá významně, má po 24 měsících statisticky signifikantně kratší přežití oproti tomu, kdo je vystresovaný jen minimálně (Arnold et al., JACC 2019).

Faktor #3: Trombóza

Jak dále poznamenal předseda pracovní skupiny Kardio 35 České kardiologické společnosti MUDr. Petr Kala z Kardiologické kliniky 2. LF UK a FN v Motole, Praha, již v přednášce prof. Pařenici zaznělo, že v patofyziologii IM prvního typu hraje stěžejní roli trombóza. „Proto své kolegy svým způsobem lituji, že vás musejí přesvědčovat o důležitosti jiných rizikových faktorů,“ komentoval. Základním paradigmatem je existence nestabilního aterosklerotického plátu, který je křehký, přičemž postupně dojde k jeho ruptuře a k nasednutí intrakoronárního trombu. Vzniklý uzávěr je příčinou ischémie a ireverzibilního poškození kardiomyocytů. MUDr. Kala připomněl, že podle diagnostických kritérií je IM prvního typu definován detekcí vzestupu a/nebo poklesu koncentrace cTn s minimálně jednou hodnotou nad 99. percentilem a přítomností alespoň jednoho z následujících parametrů – symptomů ischémie myokardu, nových ischemických změn EKG, vývoje patologických kmitů Q, nové ztráty viabilního myokardu zjištěné zobrazovacími metodami či nové regionální poruchy kinetiky slučitelné s ischemickou etiologií a konečně nálezu koronárního trombu při koronarografii nebo sekčně (Rokyta et al., Cor et Vasa 2019).

„Zároveň víme, že hlavní terapeutické prostředky, jimiž se snažíme ovlivnit další průběh onemocnění pacientů s IM, představují antitrombotika, jak vyplývá z nejnovějších evropských doporučení. Na trombus v koronární tepně cílíme různými mechanismy – ať už pomocí kyseliny acetylsalicylové, inhibitorů P2Y12, nebo antikoagulací –, vždy je snahou jeho destrukce. Z toho tedy vychází další důležitý podklad pro mé tvrzení, že trombóza je příčinou IM,“ uzavřel MUDr. Kala.

Faktor #4: Socioekonomický status

„Souhlasím se svým předřečníkem, že intrakoronární trombóza je tím bezprostředním patogenetickým mechanismem, který stojí za velkou částí akutních koronárních syndromů. Nicméně při pátrání po skutečné příčině IM se musíme podívat ještě dále a naši snahu zintenzivnit především v socioekonomické oblasti,“ řekl úvodem dalšího vystoupení MUDr. Tomáš Ondrúš, Ph.D., z Interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno.

Upozornil, že socioekonomický status je souhrnem ekonomických a sociálních aspektů, které určují postavení jednotlivce nebo skupiny ve společnosti. Obecně jsou popisovány čtyři základní pilíře – dosažené vzdělání, faktory prostředí, výše příjmu a zaměstnanost. „Již dlouho je známo, že nízký socioekonomický status bývá spojován jak s častějším výskytem nejen kardiovaskulárních onemocnění, tak s horší prognózou,“ upřesnil s tím, že např. nižší příjem je asociován s nárůstem rizika vývoje IM a náhlé srdeční smrti, a to i po adjustaci na ostatní rizikové parametry, třeba kouření a konzumaci alkoholu (Kucharska et al., Annals of Epidemiology 2011), a také s výrazně vyšší mortalitou po prodělaném IM (12,6 vs. 5,5 % v nejnižším, resp. nejvyšším příjmovém kvartilu; Stirbu et al., Journal of Epidemiology & Community Health 2012). Obdobná je situace i v případě nižšího vzdělání, které bývá doprovázeno zvýšeným výskytem kouření, fyzické neaktivity, obezity, hypertenze, hypercholesterolémie, nezdravého stravování a také diabetu 2. typu. Z práce Kima et al., publikované v Journal of Korean Medical Science 2014, pak vyplývá, že jedinci s primárním vzděláním (≤ 6 let) mají výrazně vyšší celkovou mortalitu i mortalitu z KV příčin během tří let po IM řešeném perkutánní koronární intervencí v porovnání s těmi, kteří se vzdělávali minimálně 13 let.

Co se týká nezaměstnanosti, tento parametr se pojí se zvýšením rizika ICHS až o 37 procent (Méjean et al., International Journal of Cardiology 2013) a IM o 27 procent během prvního roku bez práce (Dupre et al., Archives of Internal Medicine 2012). „Mechanismus je nejasný, možným vysvětlením je kumulativní stres, přičemž horší prognóza koreluje s časem stráveným v nezaměstnanosti,“ upřesnil MUDr. Ondrúš. Dodal, že pokud jde o jednotlivé faktory prostředí, které mají vliv na kardiovaskulární zdraví, v popředí stojí nejen možnost volnočasových aktiv, rozvoj veřejné infrastruktury, dostupnost a cena zdravých potravin, reklamy na tabák, hluk či znečištění ovzduší, ale také sociální okolnosti. Třeba bezpečnost či kriminalita nebo sousedská soudržnost. „Obrazně řečeno za vším, tedy i za vznikem trombózy a následného IM, je potřeba hledat socioekonomický status,“ shrnul MUDr. Ondrúš.

Faktor #5: LDL cholesterol

„Definice nepřítele je pro každého z nás jiná. Pro někoho je to zvíře, pro někoho jsou to politici, drogy, infekce, hmyz… a pro většinu z nás je jím cholesterol. Zejména pak jeho LDL frakce, která je nejvýznamnějším rizikovým parametrem kardiovaskulárních onemocnění. To ostatně dokládá například i databáze PubMed, kde při zadání kombinace ‚LDL cholesterol and myocardial infarction‘ dostaneme 3 306 výsledků,“ naznačila v předposlední prezentaci MUDr. Monika Kamasová, Ph.D., z I. interní kliniky – kardiologické LF UP a FN Olomouc. Připomněla, že podle LDL hypotézy je LDL cholesterol (LDL‑C) zodpovědný za aterosklerotické komplikace, jeho snižování tudíž povede k redukci jejich výskytu. Studie IMPROVE‑IT (Cannon et al., NEJM 2015) prokázala, že přidání nestatinového léku ke statinu vedlo oproti statinové monoterapii k poklesu LDL‑C z průměrných hodnot 1,8 na 1,4 mmol/l, a tedy i k další významné redukci kardiovaskulárních příhod. Již dřívější prospektivní metaanalýza randomizovaných studií se statiny (Baignet et al., Lancet 2005) zjistila, že snížení LDL‑C o 1 mmol/l znamená snížení výskytu IM o 23 procent, CMP o 17 procent, jakékoli kardiovaskulární příhody o 21 procent a celkové mortality o 12 procent.

„Přelomovou v léčbě dyslipidémie a snižování LDL‑C byla randomizovaná studie FOURIER, jež zahrnula přes 27 000 pacientů s prokázanou kardiovaskulární chorobou (IM, CMP nebo symptomatickým onemocněním periferních tepen), kteří byli léčeni maximálně tolerovanou statinovou terapií, ale nedosáhli cílových hodnot LDL‑C,“ uvedla MUDr. Kamasová s tím, že tito jedinci byli randomizováni k přidání buď inhibitoru PCSK9 evolokumabu, nebo placeba. Výsledky byly příznivé, neboť díky kombinační léčbě došlo k statisticky významné redukci výskytu primárního endpointu (IM, CMP, hospitalizace z důvodu anginy pectoris, revaskularizace anebo úmrtí) o cca 15 procent (ze 14,6 na 12,6 %; p < 0,0001) a klíčového sekundárního cílového ukazatele (úmrtí, IM, CMP) dokonce o 20 procent (z 9,9 na 7,9 %; p < 0,001) (Sabatine et al., JACC 2017).

„Je ovšem zřejmé, že LDL‑C nemáme vždy zcela pod kontrolou,“ zdůraznila MUDr. Kamasová a odkázala se přitom na studii EUROASPIRE IV, která zařadila téměř 7 000 nemocných s ICHS z 24 evropských států včetně ČR. U české kohorty bylo zjištěno, že koncentraci LDL‑C pod 1,8 mmol/l má pouze čtvrtina jedinců s hypolipidemickou léčbou v sekundární prevenci (Bruthans et al., Cor et Vasa 2014). Zmínila se také o novější observační práci zaměřené na léčbu dyslipidémie, do níž bylo zahrnuto 201 tuzemských pacientů, přičemž prakticky všichni užívali statiny, nicméně jen 40 procent v intenzivních dávkách (Zlatohlávek et al., Athero Review 2019). Z výsledků vyplynulo, že jedinci s vysokým kardiovaskulárním rizikem dosáhli cílových hodnot LDL‑C ve 46,4 procenta případů a ve velmi vysokém riziku v 56,1 procenta.

MUDr. Kamasová též upozornila na guidelines ESC/EAS pro management dyslipidémií z roku 2019, které nově definují cílové hodnoty LDL‑C pro jednotlivé rizikové skupiny – 3 mmol/l pro nízké riziko, 2,6 mmol/l pro střední, 1,8 mmol/l pro vysoké a 1,4 pro velmi vysoké. Své vystoupení pak zakončila konstatováním, že „k tomu, abychom nedostali IM, nestačí mít jen dobré zaměstnání nebo vysoký příjem, ale musíme mít i nízký LDL‑C“.

Faktor #6: Genetika

Závěr sympozia patřil MUDr. Šimonu Macháčkovi z Kardiologické kliniky 2. LF UK a FN v Motole, který nastínil, že za vznikem IM nakonec možná stojí genetika. „Ať už se jedná o mužské pohlaví, predispozici k vysokému cholesterolu, diabetu, obezitě, hypertenzi, chronickému zánětu nebo třeba závislostem včetně kouření. Musíme si uvědomit, že u některých z těchto rizikových faktorů máme poměrně přesně specifikovány patologické cesty, jež mohou vést k rozvoji IM,“ uvedl s tím, že např. u familiární hypercholesterolémie jsou to mutace v genu pro LDL receptor nebo pro PCSK9, přičemž riziko je až 24násobné, na druhé straně se toto onemocnění nevyskytuje v populaci tak často. Naproti tomu u jiných, výrazně běžnějších rizikových parametrů, jako jsou obezita či hypertenze, je riziko mnohem nižší.

„Je tudíž zřejmé, že IM je podmíněn i geneticky, nicméně není úplně snadné definovat rizikovost. Vysoce rizikové geny mají totiž mnohem nižší prevalenci než ty málo rizikové. Prozatím je ‚hazard ratio‘ kalkulováno jen u velmi omezeného počtu genů, a naopak známe spojitost mezi IM a mnoha polygenně podmíněnými onemocněními, jejichž dopad je však obvykle modifikován dalšími aspekty,“ komentoval MUDr. Macháček.

Který z výše zmíněných ukazatelů je tedy v patogenezi IM prvního typu patrně tím nejdůležitějším? Jak uvedl prof. Pařenica, odpověď na tuto otázku pomohli „rozlousknout“ účastníci sympozia, kteří je sledovali online a měli možnost hlasovat. „Panuje shoda v tom, že pacienty nejvíce ohrožuje kouření a vysoký LDL‑C, jimž diváci přisoudili 26 procent, dále je to socioekonomický status s 21 procenty, trombóza se 17 procenty a zřejmě nejmenší podíl mají genetika a klimatické změny s pěti procenty,“ prozradil závěrem setkání prof. Pařenica. A co si myslíte vy?

Zdroj: MT