Klimakterium a nízké dávky hormonální substituce: změna perspektiv

Vzhledem k rostoucímu množství údajů ohledně používání hormonální terapie (HT) v klimakteriu bylo nutno přehodnotit dosavadní přístup k tomuto tématu. Obecné předepisování hormonální terapie téměř všem ženám v perimenopauzálním období a po menopauze bylo nahrazeno individuálnějším posuzováním jejich situace a rozhodováním o léčbě. Na základě aktuálně dostupných údajů z klinických studií se u těchto žen doporučuje podávat nižší než standardní dávky estrogenu a progestinů.

Ženy i lékaři přiznávají, že jsou diskusemi ohledně používání hormonů u žen po menopauze zmateni. Po zveřejnění výsledků jedné ze studií zahrnutých v programu Women’s Health Initiative (WHI)1 až dvě třetiny žen přestaly HT užívat, často bez předchozí porady se svým lékařem.2‑4 Lékaři nápadně změnili svůj postoj k předepisování této léčby.5

Nyní je preskripce HT pravděpodobná pouze u výrazně symptomatických žen, přičemž zůstává omezena na „nejkratší potřebnou dobu“ a „nejnižší účinnou dávku“, jak doporučují American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)6 a North American Menopause Society (NAMS).7

Z nedávno provedené revize analýzy studií WHI vyplynuly nové informace ohledně rozlišování rizika podle věku (pod 60, 60–69 a nad 70 let) a podle doby uplynulé od nástupu příznaků (delší než 10 let nebo do 10 let včetně).8‑10 Lékaři proto musejí přehodnocovat možné přínosy a rizika HT, což platí zejména s ohledem na dostupnost přípravků s nižšími než standardními dávkami hormonů. Pro mnohé ženy, trpící klimakterickými příznaky, zřejmě platí, že přínosy HT nad jejími riziky převažují.

V tomto textu je uplatněn přístup k rychle přibývajícím a často vzájemně rozporuplným údajům založený na důkazech, takže lékaři mohou posoudit přínosy a rizika 1) konvenčních způsobů HT, 2) nově se objevujících možností uplatnění nižších než standardních dávek HT a 3) podávání nejnovějších přípravků pro HT, a díky tomu mohou léčbu klimakterických příznaků svým pacientkám „ušít na míru“.

Nový pohled na výsledky WHI: co vyplývá z revize analýzy a z nových studií

Revize analýzy údajů získaných ve WHI a důkazy nashromážděné v nových studiích podporují užívání HT v léčbě klimakterických příznaků u vhodně vybraných skupin žen v perimenopauzálním období a po menopauze.

Výskyt možných nežádoucích účinků i rizika ohrožující ženy, které HT užívají, lze omezit podáváním nižších dávek HT,11,12 minimalizací či úplným vyloučením systémového vlivu progestinů (čehož lze docílit u pacientek po hysterektomii) nebo jejich intermitentním podáváním, uplatněním jiné než perorální aplikace u některých žen a zahajováním HT u symptomatických žen krátce před nástupem menopauzy či po něm. Podle aktuálních doporučení má být HT symptomatickým ženám podávána v nejnižší účinné dávce a po nejkratší potřebnou dobu, nicméně trvání léčby musí odpovídat určitým cílům.

Je‑li HT kvůli léčbě obtěžujících příznaků zahájena krátce před nástupem menopauzy či po něm, mohou její dodatečné přínosy – jako jsou úleva od projevů vulvovaginální atrofie, snížená četnost zlomenin a snad též příznivé působení na kardiovaskulární systém – převážit nad riziky. Jak ukázala revize analýzy výsledků WHI a Nurses’ Health Study, nejsou kardiovaskulární rizika zvýšena nijak významně, jestliže žena dosud nedosáhla věku 60 let nebo u ní menopauza nastala před méně než deseti lety, a u žen mladších než 60 let bylo dokonce zjištěno snížení rizika (obr. 1A a 1B).

Interpretace nálezů

Randomizované ověřované studie, od nichž se odvíjí celá medicína založená na důkazech, jsou pokládány za spolehlivější a méně zatížené systematickými chybami než rozsáhlé dlouhodobé popisné studie. Provádění dlouhodobých randomizovaných ověřovaných studií s dostatečnou statistickou silou je však v případě HT obtížné, ne‑li přímo nemožné. Dobře uspořádané a řádně provedené popisné studie poskytují dodatečné informace o významu HT pro ženy v nejrůznějších časových vztazích k menopauze. Při extrapolaci údajů je nutno postupovat obezřetně a je třeba věnovat zvláštní pozornost jejich zdroji, specifické populaci hodnocené danou studií, posuzovaným parametrům a úrovni důkazů, jimiž může příslušná studie přispět k pohledu na dosavadní soubor vědomostí ohledně HT. Máme‑li studii připsat relativní váhu pro účely klinického rozhodování na základě úrovně předkládaných důkazů, můžeme přitom s úspěchem použít zavedená kritéria (tab. 1). Benson a Hartz14 porovnávali výsledky popisných studií a výsledky randomizovaných ověřovaných studií uváděné ve 136 článcích pokrývajících 19 oblastí léčby, přičemž všechny tyto práce s výjimkou šesti byly publikovány v letech 1985–1998. Odhady léčebného vlivu byly v popisných studiích a v randomizovaných ověřovaných studiích pro většinu oblastí podobné, pouze pro dvě z 19 hodnocených způsobů léčby se rozsah jejich vlivu vypočtený na základě všech popisných studií nacházel mimo 95% interval spolehlivosti stanovený na základě všech randomizovaných ověřovaných studií. Vzhledem k nedostatečnosti údajů nebylo možno u většiny způsobů léčby vyloučit možnost, že mezi výsledky studií obou typů existují klinicky významné rozdíly. Studie zveřejněné po získání prvních výsledků v programu WHI spolu s revizí analýzy databáze WHI přispěly k objasnění vlivu HT na příznaky spojené s menopauzou i na důležité orgány a tkáně. Je nutno zdůraznit, že nálezy plynoucí z WHI a popisných studií jsou teď z hlediska výsledných stavů konzistentnější, a to zejména proto, že výsledné stavy byly nyní analyzovány s ohledem na věk pacientek a na dobu od nástupu menopauzy (tab. 2).

Příznaky a kvalita života

Úleva od vazomotorických příznaků a kvalita života po nástupu menopauzy zůstávají primárními důvody pro zahájení HT,15,16 přičemž výsledky studií prokazují zlepšení u žen v perimenopauzálním období i u žen po menopauze (úroveň I). Systematické přehledy (úroveň III) dokládají vynikající úpravu příznaků a zlepšení kvality života:

HT snižuje frekvenci i intenzitu návalů horka až o 90 %, a to v porovnání s přibližně 50% účinkem placeba ve studiích založených na sdělení účastnic a s 30% účinkem téhož při objektivním hodnocení návalů.2,12,13,22

Bylo prokázáno, že nižší než standardní dávky kombinované léčby estrogenem a progestinem u většiny žen způsobují úlevu od návalů horka a dalších příznaků klimakteria stejně jako standardní dávky, ale že některým ženám takové dávky nepostačují (úroveň I až III).12,18,19,23‑25

V případě snižování výskytu návalů horka podáním estrogenu existuje jasná závislost odpovědi na dávce. Jak se ovšem zdá, lze přidáním progestinu k nižší než standardní dávce estrogenu přispět k poklesu výskytu návalů horka do té míry, že nižší dávky v kombinovaných přípravcích dosahují stejné účinnosti jako dávky standardní. Nižší dávky však nevykazují plnou účinnost u všech žen. Ze studie WHI vyplynulo, že úleva od vazomotorických příznaků je silně vyjádřena zejména u mladších žen užívajících standardní dávky HT (úroveň I).17

Hormonální terapie může též ulevovat od urogenitálních příznaků, jež se objevují po menopauze. U většiny systémově i vaginálně podávaných přípravků bylo doloženo, že zmírňují středně závažné až závažné příznaky vulvární a vaginální atrofie, jako jsou suchost poševní sliznice, dyspareunie a atrofická vaginitida (úroveň I až III),18,22,26,27 a tyto přípravky byly pro uplatnění v daných indikacích schváleny Food and Drug Administration (FDA). V případě urogenitální atrofie bylo prokázáno, že u žen užívajících nižší dávky transdermálně podávaného estrogenu dochází k úlevě se stejnou účinností jako při podávání standardních dávek (úroveň I).18 Při léčbě urogenitální atrofie lze využít různé přípravky schválené úřadem FDA a sloužící k lokální vaginální aplikaci estrogenu s proměnlivým systémovým vstřebáváním, mezi něž patří estrogenové poševní krémy, kroužky a tablety. Stupeň vstřebávání závisí na míře atrofie, na umístění krému či tablety uvnitř pochvy i na četnosti podávání a užívané dávce.

Riziko zlomenin/hustota kostního minerálu (BMD)

Standardní dávky HT zvyšují BMD a snižují výskyt zlomenin (úroveň I).28,29 Z některých údajů vyplývá, že příznivý vliv na BMD vykazuje i léčba nižšími dávkami, ovšem dlouhodobější studie a studie zaměřené na prevenci zlomenin v tomto směru chybějí. Jak uvádí Vyjádření NAMS k otázce osteoporózy (NAMS Osteoporosis Position Statement), v několika randomizovaných ověřovaných studiích se prokázalo příznivé ovlivnění BMD a rizika zlomenin u žen po menopauze systémovým perorálním či transdermálním podáváním estrogenu.30 Ve studii WHI byl potvrzen pokles četnosti zlomenin (krčku kosti stehenní, obratlů, všech) o jednu třetinu zaznamenaný v popisných studiích (úroveň I).28 Výsledky studií s nižšími dávkami HT, např. studie HOPE (Women’s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen) (úroveň I)31 a dalších (úroveň I),32‑34 naznačují, že nižší dávky hormonální terapie mají na BMD skutečně příznivý vliv, a to jen o málo méně zřetelný než standardní dávky.

Ukazatele kostního metabolického obratu byly u žen léčených nižšími dávkami estrogenu podávanými transdermálně oproti ženám neužívajícím žádnou hormonální terapii významně sníženy (úroveň I).33 Ettinger a spol. (úroveň I)34 zjistili, že u postmenopauzálních žen ve věku ≥ 60 let trpících osteopenií dochází při užívání transdermální náplasti s mimořádně nízkou dávkou hormonu (0,014 mg estradiolu, což odpovídá čtvrtině standardní dávky) k zachování kostní tkáně; nejsou však k dispozici údaje o výskytu zlomenin.

Kognitivní funkce

Ve studiích zaměřených na kognitivní funkce a demenci byly získány různé výsledky, často v závislosti na zkoumané populaci a podávaných dávkách hormonů i na typu prováděných vyšetření (úroveň III).35,36 Popisné studie (úroveň II‑3) podporují koncept „kritického terapeutického okna“, podle něhož je z hlediska kognitivních funkcí přínosnější užívání HT brzy po nástupu menopauzy (spíše než její pozdější zahájení).37,38

Studie WHIMS (WHI Memory Study) 39 (úroveň I) prokázala mírně nepříznivý účinek hormonální terapie u žen, u kterých byla zahájena ve věku vyšším než 65 let, a u žen starších než 75 let.

V popisné studii uskutečněné v Cache County40 byl zaznamenán 59% pokles výskytu demence u žen, které hormonální terapii začaly užívat krátce po nástupu menopauzy a u nichž pokračovala déle než deset let. Yaffe a spol.41 (úroveň I) dospěli k závěru, že léčba nižšími než standardními dávkami transdermálně podávaného estradiolu nevykazuje žádný vliv na kognitivní funkce; po dvou letech sledování však byla při srovnání s placebem spojena s významně lepší úrovní kognitivních funkcí. Ve většině studií nebylo rozlišováno mezi časným a pozdním zahájením hormonální terapie (úroveň II).42,43

Kardiovaskulární účinky

Zjišťovaný vliv HT na kardiovaskulární onemocnění závisí na typu hodnocené populace.10 Metaanalýzou (úroveň II) výsledků randomizované studie kontrolované placebem (studie s úrovní I)44 byl u žen užívajících HT odhalen statisticky i klinicky významný 39% pokles výskytu srdečních příhod v porovnání s kontrolními skupinami užívajícími placebo, pokud byla HT zahájena ve věku do 60 let (poměr šancí [odds ratio = OR] 0,68; 95% IS 0,48–0,96).

U žen, u nichž byla HT zahájena ve věku vyšším než 60 let, nebyl její kardioprotektivní vliv patrný (OR 1,03; 95% IS 0,91–1,16). Podskupinová analýza dvou studií WHI a sekundární analýza sloučených údajů týkajících se účastnic několika studií WHI8 ve věku krátce před nástupem menopauzy či po něm naznačily, že léčebné režimy založené na podávání samotného estrogenu mají výraznější kardioprotektivní účinek než některé kombinované režimy, přičemž poměr rizik (HR) pro ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v případě léčby estrogenem (ET) dosahoval hodnoty 0,63 (95% IS 0,36–1,09), zatímco v případě léčby estrogenem/progestinem (EPT) měl hodnotu 1,29 (95% IS 0,79–2,12).

Z údajů WHI nyní vyplývá, že nárůst incidence ICHS se většinou, ne‑li vždy, vztahuje k ženám ve věku nad 70 let.8

Ženy s předčasnou menopauzou a předčasným selháním ovarií jsou v menší míře ohroženy karcinomem prsu, mají však vyšší riziko kardiovaskulárních onemocnění a osteoporózy.45

Z uvedeného vyplývá, že během užívání HT by u nich riziko rozvoje kardiovaskulárního onemocnění bylo jen malé, nicméně pro léčbu estrogenem ani pro léčbu estrogenem/progestinem nejsou k dispozici jasné údaje o nemocnosti a úmrtnosti. Poměr rizika a přínosu je příznivější u mladších žen, ovšem absolutní rizika nejsou známa.

Do studie WISDOM (Women’s International Study of long Duration Oestrogen after Menopause) (úroveň I)46 byly zařazeny ženy, u nichž od nástupu menopauzy uplynulo v průměru 13–14 let. Tato populace tedy nereprezentovala ženy, které HT zahajují v období kolem nástupu menopauzy, což je poněkud běžnější. Studie byla ukončena předčasně, avšak potvrdila nálezy z WHI: hormonální terapie by neměla být užívána za účelem prevence kardiovaskulárního onemocnění u starších žen.

Riziko žilní tromboembolické nemoci stoupá s věkem a obezitou. Popisné a intervenční studie prokázaly, že HT zvyšuje riziko žilní tromboembolické nemoci dvoj‑ až trojnásobně. Zvýšené ohrožení tromboembolismem bylo zaznamenáno i ve studii WHI, zejména během prvních dvou let užívání hormonální terapie; podle WHI riziko narůstalo s věkem při zahájení HT (úroveň I).47 Ženy ve věku 50–59 let s BMI < 25 přitom rozvojem tromboembolické nemoci ve zvýšené míře ohroženy nebyly (úroveň I).48,49 Je možné, že riziko tromboembolické nemoci lze snížit jiným než perorálním podáváním HT, ovšem údaje v tomto smyslu nejsou konečné a je zapotřebí je ověřit ve více studiích (úroveň II).49

Zvýšené riziko ischemické cévní mozkové příhody bylo ve studii WHI patrno pouze po prvním roce léčby u postmenopauzálních žen s kombinovanou HT (celkový absolutní nárůst rizika dosahoval hodnoty 0,8 na 1 000, resp. 8 na 10 000 žen) (úroveň I).50 Počet účastnic ve věku do 60 let zde byl nicméně malý. Absolutní riziko cévní mozkové příhody je podle WHI nižší u žen ve věku 50–59 let (na 10 000 žen užívajících estrogen připadá ročně jedna cévní mozková příhoda navíc) nebo u těch, u nichž k nástupu menopauzy nedošlo dříve než před pěti lety (tři cévní mozkové příhody ročně navíc na 10 000 žen užívajících estrogen), než u starších žen, u kterých od nástupu menopauzy uplynula delší doba.8 V rámci WHI nebyl zaznamenán nárůst výskytu cévní mozkové příhody u žen ve věku do 60 let bez kardiovaskulárních rizikových faktorů. Zvýšené ohrožení srdeční příhodou bylo u účastnic programu WHI zjištěno během prvního roku užívání EPT, avšak o významný nárůst rizika se jednalo pouze u žen ve věku ≥ 70 let.8

Jak ukazují nově získané údaje z WHI, mladší ženy po menopauze užívající estrogen vykazují méně srdečních kalcifikací, což je nepřímý ukazatel výskytu aterosklerotických plátů v jejich tepnách.9 Podobné údaje byly rovněž získány ve studii Rancho Bernardo u starších žen užívajících estrogen.51

Hodis a spol. (úroveň I)52 nezjistili zvýšené riziko progrese aterosklerózy u starších pacientek, zatímco Clarkson (úroveň III)53 u opic prokázal výrazný přínos podávání estrogenu v období perimenopauzy a několika let po menopauze.

Ze studie PEPI (Postmenopausal Estrogen/ Progestin Interventions) (úroveň I)54 vyplynulo, že HT obecně vykazuje příznivý vliv na krátkodobé ukazatele kardiovaskulárního rizika, jako je lipidový profil.

V dnešní době jen velmi málo žen zahajuje hormonální terapii v pokročilém věku. U žen, které začnou užívat HT do deseti let od nástupu menopauzy nebo před dosažením věku 60 let, přitom není třeba mít tak velké obavy z nepříznivých kardiovaskulárních dopadů léčby.8,10 Menší, dosud probíhající studie, jako ELITE (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol) a KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) byly uspořádány s cílem zjistit, zda je časně zahájená léčba u symptomatických žen prospěšná z hlediska měřítek rozvoje aterosklerózy, mezi něž patří tloušťka intimy a medie karotid hodnocená ultrazvukem, nicméně výsledky těchto studií budou k dispozici až za několik let.10,55

Možné zkreslení výsledných kardiovaskulárních stavů častějším užíváním kyseliny acetylsalicylové a hypolipidemik v poslední době, bude nutno posoudit v dalším výzkumu.56,57

Vliv na prsní tkáň

Riziko rozvoje karcinomu prsu závisí na celkové době trvání expozice endogenním a exogenním estrogenům a progestinům.

V první zprávě o WHI bylo uvedeno, že riziko karcinomu prsu narůstá po pěti letech kombinované hormonální terapie standardními dávkami, ne však při léčbě samotným estrogenem.1,58 Jak prokázala nedávná revize analýzy, statisticky významné riziko se vztahuje pouze na ženy, které již HT užívaly po dobu nejméně dvou let, zatímco ženy bez předchozího užívání HT zvýšené riziko karcinomu prsu nevykazují (úroveň I).59 V rámci Nurses’ Health Study (úroveň I)60 bylo riziko karcinomu prsu významně zvýšeno o ženy aktuálně užívajících EPT či ET, přičemž narůstalo po pěti či více letech postmenopauzální léčby a se stoupajícím počtem let trvání terapie. Pozdější analýza výsledků získaných v Nurses’ Health Study uváděla, že u žen užívajících pouze estrogen riziko po dobu až 15 let nestoupá, ovšem nasvědčovala mírnému vzestupu rizika při delším užívání ET po dobu 15 či 20 let.61

Absolutní riziko karcinomu prsu u všech účastnic studie WHI v roce 20021 dosahovalo hodnoty 0,8 na 1 000, resp. 8 na 10 000. Ohrožení může být oproti celkovému riziku uváděnému ve WHI nižší u žen, které HT dosud neužívaly, jsou mladší než 60 let nebo u nich od menopauzy uplynulo méně než 10 let. Ve studii zahrnuté do programu WHI nebyla v porovnání se ženami užívajícími placebo zaznamenána zvýšená incidence diagnózy karcinomu prsu u uživatelek HT se známými rizikovými faktory, mezi něž patří např. rodinná anamnéza, věk či zvýšené GAIL skóre.58

Chceme‑li tyto nálezy uvést v odpovídajícím kontextu, je zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu spojené s užíváním HT podobné jako nárůst téhož rizika související s faktory typu časné menarche (před dosažením věku 11 let), vyššího věku při prvním těhotenství (nad 35 let), nuliparity a střední konzumace alkoholu (> 20 g denně). Pacientky by měly být ujištěny o tom, že možné riziko rozvoje karcinomu prsu po pěti letech užívání HT je malé (menší než 1/1 000 ročně) a srovnatelné s vlivem opoždění menopauzy o jeden rok (úroveň I).62

Epidemiologické studie naznačují, že zvýšené riziko karcinomu prsu se vzhledem k ohrožení podmíněnému věkem v průběhu pěti let po ukončení HT vrací na stejnou úroveň jako u žen, které HT nikdy neužívaly (úroveň I)63, případně že k tomuto vyrovnání rizik dochází záhy po ukončení HT.

Kombinovaná HT a v menší míře i léčba samotným estrogenem mohou u některých žen zvyšovat proliferaci buněk prsní tkáně, bolest prsů a jejich mamografickou denzitu. Zvýšená mamografická denzita vymizí do dvou týdnů po ukončení EPT (úroveň II‑3).64

Diagnostické vyhodnocování mamogramů může při zvýšené denzitě prsní tkáně vést k vyššímu počtu požadovaných kontrolních vyšetření ve smyslu doplnění dalších mamografických snímků či provádění biopsií (úroveň I).65

Grady a spol. (úroveň I)66 zjistili, že dva roky léčby nižšími než standardními dávkami transdermálně podávaného estradiolu (0,014 mg denně) nevede k nárůstu denzity prsní tkáně. Lundström a spol. (úroveň I)67 zkoumali subpopulaci účastnic studie CHOICE a dospěli přitom k závěru, že nižší dávka perorální kombinované terapie (0,5 mg 17β‑estradiolu + 0,25 mg norethisteronu nebo 0,5 mg 17β‑estradiolu + 0,1 mg norethisteronu, případně placebo) denzitu prsní tkáně rovněž nezvyšuje, což platí pro standardní i digitalizovanou mamografii.

Podle údajů z poslední doby převzatých z registru onkologických onemocnění SEER (Sledování, epidemiologie a konečné výsledky) došlo ve věkové skupině žen od 50 do 69 let oproti období 2002–2003 k poklesu výskytu karcinomu prsu, což se týká především nádorů exprimujících estrogenové receptory.

Byl vysloven názor, že uvedený vývoj souvisí s omezením preskripce HT, k němuž došlo po zveřejnění výsledků WHI v roce 2002 (úroveň I).68

Kliničtí lékaři očekávají výsledky týkající se těch účastnic WHI, které v roce 2002 HT ukončily, aby mohli posoudit skutečné dopady vysazení této léčby na výskyt karcinomu prsu.69,70 Snížení incidence karcinomu prsu po ukončení HT by podporovalo hypotézu, že vysazení estrogenu zpomaluje růst již existujících nádorů, čímž je udržuje pod mezí klinické detekce.

Porovnávat význam ETP z hlediska nebezpečí rozvoje karcinomu prsu v mezinárodním měřítku je obtížné, neboť v různých zemích jsou používány přípravky s odlišným obsahem estrogenu/ progestinu. Například v severní Evropě a ve Velké Británii se běžně používají deriváty 19‑nortestosteronu, např. norethisteron acetát či levonorgestrel, zatímco v USA se častěji uplatňuje medroxyprogesteron acetát. Objevily se zprávy o odlišných rizikách spojených s různými strategiemi HT (kontinuální‑kombinovaná oproti sekvenční) a s různými hormonálními kombinacemi (transdermální estrogen se syntetickým progestinem oproti estrogenu s přirozeným progesteronem), ovšem porovnání napříč studiemi zůstávají nesnadná. 71

Další účinky

Z několika popisných studií vyplynulo, že HT zřejmě snižuje pravděpodobnost rozvoje kolorektálního karcinomu (úroveň II‑III).72‑74 U žen zahajujících užívání ETP byl ve studii WHI zaznamenán statisticky významný pokles incidence kolorektálního karcinomu, jenž byl nejvýrazněji vyjádřen u nejstarších žen. Podle údajů získaných v rámci WHI, jež se týkají podávání samotného estrogenu, ovšem v nejstarší kohortě (věkové rozmezí od 70 do 79 let) docházelo k nárůstu rizika kolorektálního karcinomu (úroveň I).75

Prospektivní randomizované studie neprokázaly vzestup výskytu ovariálního karcinomu. Ve studii MWS (Million Women Study) byl ovšem – odhlédneme‑li od pochybností o přesnosti a extrapolaci údajů (úroveň II)76,77 – zaznamenán 20% nárůst rizika rozvoje karcinomu ovaria, což znamená, že na každých přibližně 2 500 účastnic připadal jeden ovariální karcinom navíc.

Metaanalýza zpracovaná Greiserem a spol.77 v souvislosti s dlouhodobým užíváním HT rovněž odhalila malý, leč významný vzestup uvedeného rizika, přičemž za tento výsledek zodpovídaly především údaje z MWS. Také Lacey a spol. (úroveň II)78 v rozsáhlé kohortové studii NIH zjistili, že dlouhodobý průběh léčby estrogenem a estrogenem/ progestinem je spojen se zvýšeným rizikem rozvoje ovariálního karcinomu.

Na základě aktuálně dostupných údajů nelze ohledně vztahu mezi HT a ovariálním karcinomem dospět k jednoznačnému závěru.

Ve studii WHI byla u uživatelek EPT zaznamenána zvýšená incidence cervikálních cytologických abnormit, aniž by se přitom měnila incidence abnormit o vysokém gradingu nebo karcinomu děložního čípku (úroveň I).79 Podávání samotného estrogenu je dáváno do souvislosti s nárůstem rizika rozvoje karcinomu endometria. Kontinuální kombinovaná HT však riziko karcinomu endometria nezvyšuje (a možná jej dokonce snižuje). Nelze vyloučit, že dlouhodobá sekvenční léčba vede k mírnému nárůstu zmíněného rizika (úroveň II).80

Nárůst tělesné hmotnosti a změny v rozložení tukové tkáně u žen po menopauze souvisejí se stárnutím a nemají žádný vztah k HT. U uživatelek hormonální terapie je vzestup tělesné hmotnosti vyjádřen méně a může zajišťovat prevenci vzniku centrální obezity a úbytku tukuprostého tělesného objemu.

Aktualizovaná doporučení odborných společností

Velké společnosti v návaznosti na získávání nových údajů provádějí průběžné aktualizace svých doporučení ohledně užívání HT (tab. 3).

Klíčové body Severoamerické společnosti pro menopauzu7

Primární využití HT: vazomotorické příznaky (v této indikaci jsou schváleny téměř všechny přípravky).

Vaginální atrofie: doporučuje se lokální léčba estrogenem.

Indikace progestinu: ochrana endometria před účinky samotné léčby estrogenem; při intaktní děloze se doporučuje adekvátní dávka progestinu; u léčby estrogenem po totální hysterektomii obecně není indikována.

Ischemická choroba srdeční: nedoporučuje se, aby jedinou či primární indikací HT byla ochrana koronárních tepen nebo sekundární prevence.

Žilní tromboembolická nemoc: významné zvýšení rizika tromboembolické nemoci u žen po menopauze je během prvních dvou let užívání systémové HT; u transdermálních přípravků může být riziko odlišné; nižší dávky mohou být bezpečnější než vyšší dávky.

Cévní mozkové příhody: zdá se, že ET i EPT zvyšují riziko ischemických cévních mozkových příhod; Hormonální terapie by neměla být předepisována ženám se zvýšeným výchozím rizikem.

Diabetes mellitus: rozsáhlé randomizované studie kontrolované placebem naznačují pokles rizika, ovšem není k dispozici dostatek údajů, na jejichž základě by bylo možno kombinovanou EPT doporučit za účelem prevence diabetu u žen v perimenopauzálním období.

Riziko karcinomu prsu: riziko narůstá při užívání EPT po dobu delší než pět let, ovšem zvýšené absolutní riziko je malé.

Účinky na prsní tkáň: narůstá proliferace buněk prsní tkáně, bolest prsů, mamografická denzita; existuje jen minimální množství údajů ohledně změn úmrtnosti na karcinom prsu při ET/EPT.

Osteoporóza: máme přesvědčivé důkazy o účinnosti HT ve smyslu snížení rizika osteoporotických zlomenin.

■Deprese: není k dispozici dostatek důkazů, které by podporovaly uplatnění HT v této indikaci.

Kognitivní funkce: není k dispozici dostatek důkazů, jež by podporovaly uplatnění ET/EPT v primární prevenci demence; zahájení EPT ve věku nad 65 let za účelem primární prevence se nedoporučuje.

Předčasná menopauza: poměr rizika a přínosu u mladších žen může být odlišný, ovšem studie v tomto směru chybí.30

Otázky, které je třeba zvážit při hodnocení poměru rizika a přínosu:

příčina menopauzy, doba uplynuvší od menopauzy; příznaky; dominantní problémy (např. sexualita; spánek, který může ovlivňovat kvalitu života, a výchozí riziko ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, tromboembolické nemoci, diabetu apod.); rizikové faktory pro karcinom prsu, cévní mozkovou příhodu, tromboembolickou nemoc, srdeční onemocnění.

Podávání nižších než standardních dávek ET/EPT by mělo být zváženo vždy, kdy je to možné, ovšem s vědomím, že údaje o jejich dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti chybějí.

Při extrapolaci údajů ze studií, u nichž nejste přesně obeznámeni s hodnocenou populací, postupujte obezřetně.

Konsensus chybí v následujících otázkách: nejlepší způsob ukončení HT, dopady kontinuální kombinované EPT v porovnání s kontinuální sekvenční EPT.

Další směrnice

Při rozhodování lze zvažovat také řadu dalších národních a mezinárodních směrnic, vyjádření, zpráv výzkumných skupin a doporučení. ACOG žádné směrnice nezveřejnila, ovšem Zpráva její Skupiny pro hormonální substituční léčbu (Task Force Report on Hormone Replacement Therapy)6 doporučuje sledování, užívání nejnižší účinné dávky HT a uvážení poměru mezi rizikem a přínosem. Mezi další zdroje údajů patří Mezinárodní společnost pro menopauzu (International Menopause Society),81 Americká asociace klinických endokrinologů (American Association of Clinical Endocrinologists),82 Institut pro zlepšování klinických systémů (Institute for Clinical Systems Improvement), 83 Americká společnost reprodukční medicíny (American Society for Reproductive Medicine)84 a další. Nízkodávkovaná HT: příležitost k individualizaci léčby Hormonální terapie je dostupná v podobě mnoha odlišných přípravků o různé síle. Lze ji podávat perorálně nebo lokálně formou vaginálních kroužků, transdermálních náplastí a emulzí (gelů a krémů). Různé typy estrogenů a progestinů i způsoby podávání nabízejí různým ženám pestrou škálu výhod, ačkoli přímé porovnávání přípravků bylo prováděno jen ve velmi malém počtu studií.

Estradiol podávaný systémově jinou než perorální cestou (transdermálně či transvaginálně) nepodléhá tzv. efektu prvního průchodu játry (first‑pass effect), přestože je rovněž vychytáván a metabolizován v játrech a vstupuje do enterohepatálního oběhu. Lokálně podávané estrogeny, jako 17β-estradiol, estradiol acetát a estradiol hemihydrát, jsou indikovány v případech, kdy vaginální lubrikancia nezajišťují dostatečnou úlevu od vulvovaginálních příznaků.

Kombinované přípravky pro EPT jsou k dispozici ve standardních a nižších dávkách; esterifikovaný estrogen je rovněž dostupný spolu s methytestosteronem. Všechny systémově podávané estrogeny jsou úřadem FDA schváleny pro léčbu středně závažných a závažných klimakterických příznaků. Některé z nich jsou schváleny také k terapii vulvovaginální atrofie a menší počet i k prevenci postmenopauzální osteoporózy.

Všechny progestiny schválené úřadem FDA zajišťují ochranu endometria, jsou‑li podávány v přiměřené dávce a po dostatečně dlouhou dobu. Ženám, u nichž by měla být zvážena kombinovaná terapie, lze progestin nabídnout v řadě různých forem. Deriváty 19‑nortestosteronu (např. norethisteron acetát nebo levonorgestrel) a deriváty progesteronu (např. medroxyprogesteron či dydrogesteron) se liší svou afinitou ke steroidním receptorům.85 Těmito rozdíly mohou být ovlivněny výsledné klinické stavy, přičemž související metabolické i cévní dopady mohou vést ke změně profilu rizik příslušné ženy.86

Například norethisteron acetát je narozdíl od medroxyprogesteronu a desogestrelu86 spojován se zlepšením lipidového profilu a může zlepšovat glukózovou toleranci.87,88

Podrobný seznam různých typů HT, jež jsou aktuálně dostupné v Severní Americe, včetně konkrétních účinných látek, přípravků a gramáží, lze nalézt na internetové stránce NAMS (http://www. menopause.org/edumaterials/htcharts).

Jak již bylo popsáno, nedávno zpracovaná revize analýzy údajů získaných v programu WHI, v dalších randomizovaných ověřovaných studiích, v popisných studiích i ve studiích prováděných na zvířatech vedla ke sjednocení mnoha údajů o HT a pro mnohé ženy, jež začínají HT užívat kvůli úlevě od klimakterických obtíží, změnila poměr rizika a přínosu. V rámci randomizovaných ověřovaných studií však nebyl stanoven vliv ET/EPT na riziko rozvoje karcinomu prsu, cévní mozkové příhody, demence, osteoporózy u žen v období perimenopauzy a u žen mladších než 50 let, neboť ženy z těchto věkových skupin nebyly zařazeny do studií WHI ani HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study). Opatrnost je doporučována i v případě žen s předčasnou menopauzou. Nálezy získané ve studiích hodnotících různé populace je třeba extrapolovat s obezřetností. Systémová ET/EPT představuje nejúčinnější možnost léčby středně závažných až závažných klimakterických příznaků.

Vzhledem k tomu, že tyto příznaky zpravidla přetrvávají jen krátce, je riziko spojené s HT podávanou ženám z této indikace do deseti let od nástupu menopauzy nebo před dosažením věku 60 let pokládáno za nízké. Hormonální terapie se nedoporučuje jakožto primární či sekundární prevence kardiovaskulárního onemocnění ani cévní mozkové příhody a neměla by být předepisována ženám ohroženým hlubokou žilní trombózou, cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu.

Krátkodobé studie prokázaly, že jeden až dva roky podávání nižších dávek estrogenu, ať už v monoterapii nebo v kombinaci s různými formami syntetických progestinů, mohou být u většiny žen z hlediska ovlivnění klimakterických příznaků a prevence úbytku kostní hmoty stejně účinné jako standardní dávky HT. Nižší dávky HT vykazují méně nežádoucích účinků (méně krvácení z průniku, menší citlivost prsů apod.) a jsou potenciálně bezpečnější. Nyní se doporučují nižší než standardní dávky HT, nicméně lékaři musejí vhodné dávky určit ženám individuálně. 7 Obecně platí, že nižší než standardní dávky HT v porovnání s dávkami standardními zajišťují téměř stejnou úlevu od vazomotorických a vulvovaginálních příznaků, ovšem při přetrvávání vaginálních příznaků může být nezbytné jejich doplnění lokálně podávaným estrogenem. U nižších dávek může dosažení plného účinku trvat 8–12 týdnů. Bylo prokázáno, že nižší dávky zajišťují uchování BMD, ovšem údaje o výskytu zlomenin v tomto směru chybějí a při užívání nižších dávek může narůstat podíl žen na danou léčbu nereagujících. Zdá se, že nižší dávky HT jsou lépe snášeny a mohou vykazovat lepší poměr rizika a přínosu než dávky standardní. Dlouhodobé vlivy nižších dávek HT na riziko karcinomu prsu, ICHS, cévní mozkové příhody, všech kardiovaskulárních onemocnění, demence, karcinomu ovaria a osteoporotických zlomenin u perimenopauzál- ních a postmenopauzálních žen se středně závažnými až závažnými klimakterickými příznaky nebyly v randomizovaných ověřovaných studiích stanoveny. Primární indikace podávání progestinů po menopauze spočívá ve vyvážení ET u žen s intaktní dělohou, jímž lze snížit riziko hyperplazie či karcinomu endometria spojené se samotnou léčbou estrogenem.

Podle NAMS7 je prodloužené podávání nejnižší účinné dávky přijatelné tehdy, je‑li si žena vědoma možných rizik a přínosů souvisejících s tímto postupem a je‑li klinicky sledována. Může jít o:

1. ženu, u které podle jejího názoru přínosy spočívající v úlevě od klimakterických příznaků převažují nad riziky, zejména pokud se již HT pokusila vysadit;

2. ženy s vysokým rizikem osteoporotické zlomeniny a se středně závažnými menopauzálními příznaky;

3. další prevenci úbytku kostní tkáně v situaci, kdy jiné možnosti léčby nejsou tolerovány nebo nejsou vhodné.

Hormonální terapie by měla být obecně užívána v nejnižších dávkách a co nejkratší dobu tak, aby bylo dosaženo léčebných cílů.7 Lékař by měl vybrat správnou dávku na přiměřeně dlouhou dobu na základě příznaků a přání jednotlivých nemocných. Dostupnost celé škály přípravků pro HT umožňuje lékařům i pacientkám, aby po pečlivém zvážení přínosů a rizik individuálně zvolili nejvhodnější léčebný postup.

Hormonální terapie „šitá na míru“ jednotlivým pacientkám

Při hodnocení rizik a přínosů HT je třeba zohlednit představy žen o této léčbě89 a zvážit celkový zdravotní profil každé pacientky: její věk; příčinu menopauzy a dobu od jejího nástupu; příznaky; rodinnou anamnézu srdečních onemocnění, malignit a osteoporózy; v neposlední řadě i přidružená onemocnění.

Mezi možné nežádoucí účinky HT patří děložní krvácení, bolest či zvětšení prsů, nevolnost, nadýmání, retence tekutin, změna tvaru rohovky, bolesti hlavy, závratě, změny nálady a iritace kůže (pouze u náplastí). Pokud se tyto nežádoucí účinky vyskytnou, lze je zmírnit záměnou typu, dávkování nebo způsobu podání estrogenu či progestinu.

Existují následující kontraindikace HT (z nichž některé jsou jen relativní): nedovyšetřené abnormální krvácení z pochvy; známý karcinom prsu, podezření na něj nebo jeho výskyt v anamnéze; známý nádor závislý na estrogenu či podezření na něj; hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie, případně jejich výskyt v anamnéze; akutní či nedávný arteriální tromboembolický projev, např. cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu; dysfunkce jater; známé těhotenství či podezření na ně; známá přecitlivělost vůči ET nebo EPT.7

Mnoho žen má pocit, že ohledně rozhodování v otázkách týkajících se HT nemá dostatek informací – a mnoho žen trpících různými příznaky, například vaginálními, často zůstává neléčeno. 90 Je třeba, aby lékař byl připraven diskutovat o přínosech a rizikách spojených s hormonální terapií. Poskytovatel zdravotní péče musí na běžné otázky ohledně HT odpovídat tak, aby přitom podal přesné, nezkreslené a srozumitelné informace platné pro typickou kandidátku zmíněné léčby. Tento pojem zahrnuje i ženy, v jejichž celkovém zdravotním profilu se může vyskytovat jedna či více charakteristik vyžadujících při zvažování rizik a přínosů zvláštní pozornost (tab. 4).

K upřesnění míry rizika u kandidátek HT lze využít řady nástrojů. Například American Heart Association vytvořila dotazník, s jehož pomocí lze stanovit ohrožení pacientky srdečním onemocněním (www.americanheart.org).

Tento i další zdroje snadno dostupné na internetu mohou ženě a jejímu lékaři napomoci k přijetí lépe podloženého rozhodnutí o tom, zda hormonální terapii zahájit, či nikoli. Model GAIL se používá k výpočtu rizika karcinomu prsu u žen, u nichž se toto onemocnění dosud nevyskytlo (http://www.cancer. gov/bcrisktool/). WHO by měla brzy zpřístupnit model pro hodnocení rizika osteoporózy; v mezidobí se diskuse o rizikových faktorech může odvíjet od podkladů pro edukaci nemocných, které byly vytvořeny na Mayo Clinic (http://www.mayoclinic.com/health/ osteoporosis/DS00128/DSECTION=4).

Při rozhodování o tom, zda – a jak dlouho – má terapie probíhat, hrají klíčovou roli příznaky nemocné. Ačkoli klinickým lékařům bylo a je doporučováno, aby HT předepisovali pouze na nejkratší nutnou dobu, bylo provedeno jen málo studií zaměřených na způsob ukončení této léčby včetně řešení otázky, zda její náhlé vysazení vyvolává návrat příznaků s větší pravděpodobností než vysazování postupné.

Podíl žen s recidivami klimakterických obtíží po ukončení hormonální terapie se podle různých studií pohybuje v širokém rozmezí od méně než jedné poloviny91 po přibližně dvě třetiny92 pacientek.

V souhrnu lze říci, že pravděpodobnost návratu menopauzálních příznaků po ukončení HT dosahuje asi 50 %. Nepříjemné příznaky se mohou znovu objevit i u pacientek, jimž byla HT předepsána z jiného důvodu než kvůli jejich výskytu, např. za účelem prevence osteoporózy. Ženy, které netolerují ani pomalé snižování dávky HT, mohou být kandidátkami pokračování léčby, jestliže přínosy zjevně převáží nad narůstajícími riziky spojenými s věkem.

93 Důležité je každoroční přehodnocování této otázky, během něhož by měly být prodiskutovány nové poznatky získané výzkumem, výsledky mamografií a vyšetření prsů prováděných v ročních odstupech a sledování stavu endometria v případech, kdy je podávána neadekvátní či samotná ET, přičemž je třeba dokumentovat i výsledky pravidelných pokusů o snížení dávky.

Novější přípravky pro HT – včetně přípravků s nízkými dávkami a novými způsoby podávání – nabízejí širší škálu léčebných možností, umožňují výrazněji individualizovaný přístup k léčbě a přinášejí možnost minimalizovat užívání exogenních hormonů při zachování přínosů konvenční hormonální terapie.20

Klinické směrnice NAMS a dalších organizací napomáhají společnému rozhodování o případné HT u žen s významnými menopauzálními příznaky.

7,83 Obrázek 2 přináší schematické znázornění rozhodovacího procesu v podobě rozhodovacího stromu.

Závěry

Ve Spojených státech amerických žijí miliony žen po menopauze a během následujících desetiletí bude toto číslo i nadále významně narůstat. Do období po menopauze spadá přibližně třetina života ženy. Z tohoto důvodu mají intervence směřující k zachování dobrého zdraví během uvedeného období zásadní význam.

Pokles koncentrací endogenních estrogenů během klimakteria je spojen s určitými fyziologickými změnami, může vyvolávat celou řadu příznaků, tělesných a psychických změn a může vést ke dlouhodobým zdravotním následkům.

Využití exogenní HT k dosažení úlevy od klimakterických příznaků a k prevenci úbytku kostní tkáně je podporováno značným množstvím vědeckých důkazů. Nedávný i dosud probíhající výzkum se zaměřuje na posouzení přínosů a rizik substituce estrogenu v dalších oblastech, včetně snižování nemocnosti a úmrtnosti podmíněné kardiovaskulárními chorobami, zlepšování kognitivních funkcí a prevence maligních onemocnění.

Navzdory známým a slibným krátkodobým i dlouhodobým zdravotním přínosům HT mnoho žen tuto léčbu vůbec nezahájí nebo ji po krátké době přeruší, často kvůli obavám týkajícím se její bezpečnosti a nežádoucích účinků. Jedním ze způsobů, jak povzbudit více žen k zahájení a dostatečně dlouhému užívání HT, by bylo zlepšení profilu přínosů a rizik prostřednictvím snížení rizik a omezení nepříjemných nežádoucích účinků.

V posledních desetiletích došlo ke snížení obsahu hormonů v přípravcích pro HT. Během 60. let 20. století byly konjugované estrogeny předepisovány v dávkách 1,25 mg denně; dnes bývají jejich dávky sníženy až na 0,3 mg denně a dávky progestinů mohou být rovněž velmi nízké, např. 1,5 mg medroxyprogesteron acetátu či 0,1 mg norethisteron acetátu.18,24 Ve studiích zaměřených na výzkum nižších než standardních dávek HT byla prokázána úleva od vazomotorických příznaků a zachování hustoty kostního minerálu s menším výskytem nežádoucích účinků typu krvácení a napětí v prsech, a proto lze při užívání HT tohoto typu očekávat větší disciplínu. Nižší dávky estrogenu jsou rovněž spojovány s menším rizikem hyperplazie endometria a méně výrazným ovlivňováním denzity prsní tkáně, ovšem podávání samotného estrogenu – ani v nižších dávkách – se nedoporučuje. Případný vliv HT ve smyslu nárůstu či poklesu rizika maligních onemocnění je i nadále předmětem intenzivního zkoumání.

Mnozí odborníci jsou přesvědčeni o tom, že HT může prospívat ženám se zdravými tepnami, tedy bez významné aterosklerózy. Tuto otázku je nicméně třeba ještě objasnit dalším výzkumem.

Lze shrnout, že počínaje prvními zprávami o výsledcích programu WHI jak údaje z popisných studií, tak revize analýzy databáze WHI podporují uplatnění HT u žen po menopauze trpících významnými příznaky. Novější a přesvědčivé údaje naznačují, že očekávané přínosy jsou u těchto pacientek zpravidla výraznější než případná rizika, zejména je‑li léčba zahájena s krátkým odstupem od menopauzy. Nejlepšími kandidátkami HT jsou ženy s předčasnou menopauzou a symptomatické ženy, u nichž od nástupu menopauzy neuplynulo více než deset let nebo které dosud nedosáhly věku 60 let. Na trhu je celá škála přípravků pro HT s různým složením i dávkami hormonů, z nichž některé mohou být v určitých indikacích vhodnější než jiné. HT kromě úlevy od klimakterických příznaků – které zpravidla představují její primární indikaci – nabízí také další přínosy z hlediska zdraví kostní tkáně či vulvovaginální atrofie a možné příznivé ovlivnění kardiovaskulárního zdraví v případě jejího podání symptomatickým ženám v období blízkém menopauze, a proto je vhodné ji zvážit u rozsáhlejší skupiny symptomatických perimenopauzálních a postmenopauzálních žen. Slibné výsledky studií zaměřených na hodnocení nižších než standardních dávek HT naznačují, že je zapotřebí uspořádat rozsáhlejší a déletrvající ověřované studie, v nichž by byla účinnost, bezpečnost a snášenlivost těchto dávek potvrzena přesvědčivěji.

Komentář

Autor: MUDr. Jaroslav Jeníček, CSc.

Souhrnný a musím říci velmi racionální a přehledný článek ve mně vyvolal několik profesních vzpomínek na nedávnou minulost. První vzpomínka připomíná množství přednášek, které jsem měl nejen já, ale i kolegové, po publikování výsledků Woman’s Health Initiative (WHI). Kolik jsme absolvovali diskusí, že léčíme jiné pacientky, že léčíme indikovaně, že máme i preparáty s nízkými dávkami hormonů, že rizika pro věkovou skupinu okolo menopauzy jsou jiná, že průměrný věk populace ve WHI je 63 let, tedy je „stará“.

Druhá vzpomínka se týká prohlášení prof. Rosenbauma z jednoho světového kongresu v roce 2004, kdy řekl: „WHI ukázala, že tento preparát na staré, obézní Američanky zřejmě nefunguje.“ Třetí vzpomínka, velmi živá, je z jednání ve Státním ústavu pro kontrolu léčiv, kde jsme byli s MUDr. Vladimírem Dvořákem po publikování „Doporučení Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) nepoužívat hormonální substituční terapii jako primární prevenci osteoporózy“ zcela neúspěšní a naše odborné argumenty narážely na výsledky WHI v interpretaci státních úředníků.

Uvedený komentovaný článek by měl státní regulační úřad vést k revizi jmenovaného doporučení. Po takové reakci několik let již marně voláme! Pro připomenutí několik již publikovaných poznámek k vyhlášení SÚKL.

Vyjádření SÚKL, stanovisko odborných společností a expertů a kulatý stůl odborníků na hormonální substituční terapii v ČR 2003–2004: SÚKL se vyjádřil k situaci hormonální substituční terapie několikrát. Dne 11. 7. 2002 bylo publikováno Stanovisko SÚKL k hormonální substituční terapii. Informace, které vyplynuly ze studie WHI, nepřinesly žádné zásadně nové poznatky o nežádoucích účincích hormonální substituční terapie, pouze potvrdily známé údaje a vznesly otázku opodstatněnosti používání hormonální substituční terapie jako prevence (tj. u pacientek bez klinických potíží) vzhledem k prokázaným nežádoucím účinkům. Po publikování studie Million Women Study (MWS) vydal SÚKL v srpnu 2003 další stanovisko.

Informace o riziku karcinomu prsu a hormonální substituční terapie není zcela nová, ale jde o zdůraznění známého rizika. Tato informace je již obsažena v informacích pro lékaře i pacienty. Pacientkám bylo doporučeno, že z uvedených informací nevyplývají žádné změny pro krátkodobou léčbu, ani žádné změny pro léčbu dlouhodobou. Všechny pacientky se měly v případě obav z léčby obracet na své gynekology. Dne 3. 12. 2003 vydal SÚKL zatím poslední vyhlášení, ve kterém se připojil k doporučení EMEA (Evropská regulační komise pro humánní léčiva) se závěry:

1) Poměr rizika a přínosu hormonální substituční terapie je pozitivní pro léčbu menopauzálních symptomů. Měli bychom podávat co nejkratší dobu minimální účinnou dávku.

2) Poměr rizika a přínosu hormonální substituční terapie je negativní pro prevenci osteoporózy jako první volby užití.

3) U zdravých žen bez příznaků je poměr rizika a přínosu hormonální substituční terapie všeobecně negativní.

Vyhlášení vychází z Prohlášení agentury EMEA o hormonální substituční terapii, které vzniklo na základě zprávy Ad‑Hoc Expert Group, jejíž složení je tajné a celá zpráva také. K dispozici je pouze krátká zpráva s citací WHI a MWS. Na vyhlášení EMEA reagovala kriticky Mezinárodní menopauzální společnost, Britská menopauzální společnost a další menopauzální společnosti.

Na vyhlášení SÚKL ze dne 3. 12. 2003 reagovala svým prohlášením i Sekce klimakterické medicíny ČGPS. S tímto vyhlášením se ztotožnil i výbor ČGPS.

Postupně se během poměrně hysterického období začaly objevovat i racionální doporučení k hormonální substituční terapii. Racionální a kritický přístup přinesl Position Statement of The North American Menopause Society v září 2003. Své vyhlášení zveřejnila i Mezinárodní společnost pro menopauzu (IMS). Je potřeba individualizovat léčbu a používat vhodné a účinné dávky. Různé druhy a režimy léčby nemají stejný účinek.

Populační studie nemohou být generalizovány na jednotlivé pacientky.

Důležité bylo setkání expertů na hormonální substituční terapii v únoru 2004, jehož výsledky byly publikovány v časopise Climacteric. V českém písemnictví se současnou situací zabýval v přehledovém článku Fait.

Dne 7. 5. 2004 se v Praze sešli někteří odborníci na hormonální substituční terapii a klimakterickou medicínu a pokusili se formulovat současné názory na hormonální substituční terapii. Závěry jsou k dispozici na internetu (gynstart.cz) a celá diskuse byla publikována.

Vše, o čem jsme dlouze diskutovali již před lety, ukazuje komentovaný článek. Je velmi jasně strukturovaný a poznatky podává jednoznačně a racionálně! Důsledně používá novou terminologii hormonální léčby (HT, EPT, ET).

Velmi důležitý je častý odkaz na lokální potíže žen a možnosti jejich řešení nejen celkovou, ale hlavně lokální léčbou. Domnívám se, že tady máme v ČR velké rezervy. V posledním čísle České gynekologie vyšlo aktuální doporučení k předpisu lokální léčby a velmi ho čtenářům doporučuji k prostudování.

Nyní ještě několik poznámek k jednotlivým částem článku.

Tabulka 1 může pomoci v orientaci v klinických studiích. Často je slyšet velmi zavádějící argumentace a spíše dezinterpretace výsledků jednotlivých studií. Tragédií je, pokud se těchto čísel zmocní senzacechtivý novinář z novin či časopisu, které hledí na náklad, nikoli na hodnověrnost.

Perfektní shrnutí indikací hormonální léčby je uvedeno v tabulce 2. Tabulka 3 ukazuje různý přístup odborných společností k jedné problematice, což je velmi zajímavé, protože i v českých podmínkách je obtížné, aby jedno stanovisko zaujali jak gynekologové, tak např. kardiologové. Za cennou považuji část o vztahu lékaře ke konkrétní pacientce a hlavně o přípravě na její otázky. Diskusi o problematice přechodu a hormonální léčbě já sám považuji za základní a nejdůležitější. Každý rok diskutujeme společně o subjektivním stavu pacientky, další léčbě, možném prospěchu a rizikách. Za samozřejmé považuji dokumentaci rozhovorů, poznámky o pokusu snížit dávku, zápis o vysazení, samozřejmě zápis o subjektivním stavu a přáních pacientky.

Mohu potvrdit, že podrobné zápisy mně již v mnohém pomohly. Chybí mi pouze zmínka o některých progestinech – dienogestu a hlavně drospirenonu. Nízké dávky a nové progestiny jsou perspektivou klimakterické medicíny.

V odstavci o možných nežádoucích účincích nerozumím zmínce o změně tvaru rohovky v souvislosti s HT, a to ani po konzultaci očního lékaře.

Vlastní praktický přístup k hormonální terapii

Hormonální terapii vždy předepisujeme ženě až po podrobné diskusi a v situaci, kdy žena léčbu chce, ale také k ní má jasnou indikaci! Nejdůležitějším faktorem při předepisování hormonální léčby je komunikace s pacientkou.

Vyžaduje individuální přístup, ale hlavně dostatek času. Vysvětlit prospěch i možná rizika, pravdivě informovat, ale i připravit pacientku na možné nežádoucí účinky léčby (hlavně krátce po zahájení), vyžaduje velkou trpělivost. Důležité je rozptýlit zažité obavy ze zvyšování hmotnosti po léčbě a možný vznik karcinomu. Lékař musí být připraven na nejrůznější dotazy, které ženy vznášejí. Pro podporu dobré a dlouhodobé snášenlivosti necháváme, kromě některých typických medicínských situací, pacientku samostatně vybrat formu užívání.

Hormonální léčba není léčbou nevyhnutelnou, ale léčbou, která může zlepšit kvalitu života a ženu ochránit před některými chorobami.

Léčba může mít svá rizika (ale která léčba je nemá!). Současně není vždy jednoduché aplikovat výsledky zahraničních (nejvíce amerických) studií do evropské lékařské praxe. Vždy budou existovat ženy, které nemohou hormony užívat. Zvláštní opatrnost je nutná u žen s onkologickým gynekologickým onemocněním a karcinomem prsu. Ale přesto zůstane velká, pravděpodobně většinová skupina žen, která bude mít z hormonální léčby jasně definovaný prospěch a možná rizika tento prospěch nezastíní.

Neustálý rozvoj poznání v medicíně, nové preparáty i zlepšující se komunikace mezi lékařem a pacientkou musí samozřejmě vést k neustálému zmenšování známých rizik.

Klimakterium a nízké dávky hormonální substituce Nejčastější otázky z vlastní ordinace týkající se předpisu HT:

Nebudu při léčbě menstruovat?

Nemohu při léčbě otěhotnět?

Nemůže se při léčbě zhoršit stav křečových žil?

Nepřiberu při léčbě na váze?

Neonemocním při léčbě rakovinou dělohy?

Neonemocním při léčbě rakovinou prsu?

Zdroj: