Klinická hodnocení a jejich přínos v onkologii
V minulosti se v jednotlivých zemích provádělo testování nových léků za různých podmínek, které byly mnohdy dost rozdílné. Výsledky hodnocení tak nebyly srovnatelné a dostatečně validní. Zároveň mohlo docházet k poškození pacientů či zdravých dobrovolníků, kteří se testování účastnili. V 80. letech 20. století byly tedy definovány obecné podmínky provádění klinických hodnocení, známých pod souhrnným pojmem Správná klinická praxe (Good Clinical Practice, GCP). Jedná se o soubor mezinárodně uznávaných etických a vědeckých požadavků, které musejí být dodržovány při navrhování provádění a dokumentování klinického hodnocení s účastí lidských subjektů a při zpracování zpráv a hlášení o těchto hodnoceníc h. GCP obsahuje standardní postupy pro přípravu, provádění a zpracování výsledků studie tak, aby byla zajištěna věrohodnost dat a ochrana práv, integrity a důvěrnosti údajů o subjektech. Při provádění klinického hodnocení je nezbytné GCP principy dodržovat i proto, že jsou v České republice zakomponovány v legislativě (prováděcí vyhláška Ministerstva zdravotnictví ČR a Ministerstva zemědělství ČR č. 472/2000 Sb.). Každé klinické hodnocení musí mít schválení Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) a Etických komisí (multicentrické a lokální EK). Pokud nejsou tato schválení doložena, není možné klinické hodnocení provádět.
Každé klinické hodnocení má určitý design: otevřené, zaslepené (pozorovatel nebo subjekty nevědí, do které skupiny jsou zařazeni), dvojitě zaslepené studie (pozorovatel ani subjekty nevědí, do které skupiny jsou zařazeni), kontrolované placebem či používající ke srovnání standardní léčbu.
O procesu klinického hodnocení
Obecně lze říci, že celý proces klinického hodnocení je tradičně dělen na čtyři fáze, přičemž fáze I až III předcházejí případné registraci léčiva. Z hlediska informačního lze studie také rozdělit na studie explorační a studie konfirmační. Explorační studie nemusejí vycházet z testované hypotézy, mohou být vedeny retrospektivně nebo prospektivně, mohou, ale nemusejí srovnávat dvě nebo více skupin. Informace získané z těchto exploračních fází klinického výzkumu pak mohou přispět a často i výrazně napomoci zhodnocení efektu i bezpečnosti nového léčiva. Toto se ukazuje velmi přínosné zejména v posledních letech, tedy v době zavádění nových cílených molekul neboli tzv. biologické léčby nádorů, kdy se zvyšuje potřeba „odhalit“ prediktivní faktory a biologické markery pro účinek takto působících léčiv. Faktem zůstává, že průkazné závěry lze pak učinit až na základě optimalizovaných randomizovaných konfirmačních studií, které jsou také uznávány všemi regulatorními orgány při závěrečném posuzování nového léčiva. Konfirmační studie představují kontrolovaný optimalizovaný systém založený na srovnání různých léčebných postupů, v onkologických studiích, většinou současného standardního a experimentálního ramene léčby.
Pokud bychom se vrátili k tradičnímu dělení, pak celý proces klinického hodnocení dělíme na fázi I až IV. Klinická hodnocení fáze I navazují bezprostředně na preklinické experimenty prováděné na laboratorních zvířatech (na zvířecích modelech). Jedná se tedy o experimenty, ve kterých je nově vyvíjený léčivý přípravek poprvé podán lidským subjektům. V této fázi vývoje léčiv je prioritou hodnocení bezpečnosti, primárním hodnoceným cílem je nejčastěji stanovení tzv. maximální tolerovatelné dávky (MTD), kterou je možné definovat jako takovou dávku přípravku, při níž jsou projevy toxicity ještě akceptovatelné, případně (a to platí právě v případě onkologie a nově vyvíjených cytostatik) kontrolovatelné a zvládnutelné ošetřujícím personálem. Takovou dávku přípravku, která již způsobuje nepřípustné a nezvládnutelné projevy toxicity, označujeme jako tzv. dávku limitující toxicitu (DLT).
Na základě exaktně stanovené MTD v projektech fáze I se stanovují optimální dávkovací režimy hodnoceného přípravku pro testovaní v následných fázích klinického hodnocení, zaměřených již především na analýzu účinnosti (fáze II až IV). Pro většinu onkologických studií fáze I platí, že jsou z důvodu charakteru podávaného hodnoceného léčiva prováděny za účasti pacientů, což klade významné nároky na provádění studie nejen z hlediska odborného a organizačního, ale také z hlediska etického. Počet zařazených subjektů hodnocení do experimentů fáze I nebývá zpravidla vyšší než 12 až 20. Randomizace se v experimentech
fáze I používá pouze v případě nezávažných diagnóz jako např. při vývoji přípravků pro hypertenzi, běžné infekce apod., u onkologických studií etické zásady neumožňují tento princip použít.
Cílem klinického hodnocení fáze I není pouze výpočet MTD, ale rovněž zjištění spektra nežádoucích účinků, které hodnocený přípravek může vyvolat, tedy popis tzv. bezpečnostního profilu přípravku.
Součástí klinických hodnocení fáze I bývají často také farmakokinetické, tzv. PK studie. Cílem farmakokinetických analýz je získat podrobnější informace o osudu léčivých přípravků v organismu, předmětem zájmu jsou údaje o vstřebávání přípravku (absorpce), dále o jeho rozdělování (distribuci) v organismu, metabolických přeměnách, interakcích s ostatními látkami a vylučování.
V experimentech fáze II je cílem zhodnocení účinnosti. Výsledky těchto experimentů jsou významným rozhodovacím bodem žadatele o registraci léčivého přípravku pro jeho testování v dalších fázích. Každý krok testování je značně finančně a organizačně náročný, a je proto nutné testovat jen přípravky se skutečně velmi nadějnými vlastnostmi. Hlavním cílem této fáze testování je tedy neukončit ji v případě slibné účinnosti, a naopak ukončit v případě průkazu účinnosti nedostatečné.
K tomu, abychom byli schopni vyhodnotit účinnost nového léčiva již v této fázi klinického hodnocení, používáme při plánování protokolu klinické studie tzv. surrogate endpoints, neboli zástupné, náhradní cílové parametry. Zhodnocením těchto parametrů bychom měli být schopni predikovat klinický přínos nového léčiva, přičemž musíme mít stále na paměti, že závěrečné hodnocení celkového přínosu daného léčiva či nové léčebné kombinace musí vycházet z přísně naplánované konfirmační studie fáze III.
Nejčastěji používaným parametrem ve smyslu „surrogate endpoint“ je tzv. response rate (RR). Response rate je možno definovat jako procentuální dosažení kompletních nebo parciálních odpovědí na podávanou léčbu, a to v předem definovaných časových intervalech. Obecně lze říci, že response rate je považován za vhodný parametr při objektivizaci protinádorové aktivity, neboť spontánní regrese nádoru je výjimečná a zmenšení nebo vymizení nádoru pak lze jednoznačně přičíst léčebnému efektu podávané léčby.
Hodnocení výsledků studií v onkologii
Při hodnocení odpovědí jsou v klinických studiích v onkologii nyní nejčastěji používána tzv. RECIST kritéria (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Stejně jako u WHO kritérií i RECIST kritéria rozlišují kompletní a parciální odpověď (Complete Response, Partial Response – CR, PR), stabilizaci onemocnění (Stable Disease – SD) a progresi (Progression – PD). Response rate je tedy definován jako procento kompletních nebo parciálních odpovědí (CR + PR), stabilizace onemocnění není hodnocena jako odpověď.
Nevýhodou hodnocení tohoto parametru mohou být nepřesnosti při použití různých radiodiagnostických metod nebo častěji spíše nepřesnosti při radiologickém čtení a měření odpovědi, zejména pokud se jedná o multicentrické studie. Stále častěji se tak v klinických studiích objevuje role tzv. centrálního radiologa a role nezávislé hodnotící komise (Independent Radiological Review Committee), jejichž závěry jsou pro vyhodnocení odpovědi určující. Nezbytností je pak zasílání všech radiologických nálezů, což samozřejmě navyšuje administrativu a také finanční náklady na studii.
Neméně důležitým parametrem je také doba trvání odpovědi, která přináší komplexnější pohled ve srovnání s izolovaným nahlížením na samotný response rate. Opět je nutno zmínit, že doba trvání odpovědi je závislá na četnosti hodnocení odpovědi nádoru, respektive na časových intervalech mezi jednotlivými hodnoceními (v klinických studiích nejčastěji 8 až 12 týdnů). Při srovnávání výsledků různých studií je na tuto skutečnost nutno pamatovat.
Počet subjektů zde bývá vyšší než v experimentech fáze I, zpravidla je to 20 až 200 subjektů a náběr probíhá po skupinách.
Klinická hodnocení fáze III navazují na předchozí dvě fáze výzkumu. Při jejich plánování máme tedy k dispozici základní data o bezpečnosti, známe optimální dávkovací schéma přípravku a máme data dokladující jeho účinnost. Cílem projektů fáze III je provést prostřednictvím řízeného experimentu přímé srovnání bezpečnosti a účinnosti hodnoceného přípravku s kontrolou, kterou v onkologických studiích bývá aktuálně nejlepší standardní léčba.
Velmi často je primárním srovnávaným parametrem tzv. time to progression – doba do progrese onemocnění. Výhodou tohoto parametru je především to, že jej lze dosledovat v kratším časovém období, než je tomu u parametru celkového přežití. Oproti celkovému přežití rovněž není jeho výsledek ovlivněn nebo zkreslen podáním druhé, případně další linie léčby. Faktem ale zůstává, že přesné určení doby do progrese onemocnění je vždy určitým odhadem, neboť k aktuální progresi dochází mezi dvěma plánovanými hodnoceními, nikoli přesně v den provedeného vyšetření, při kterém byla progrese zaznamenána. Prodloužení přežití u pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastazujícím nádorem je ve studiích III. fáze, srovnávajících dvě ramena léčby, považován za „nejprokazatelnější“ cílový parametr. Srovnatelným parametrem v případě adjuvantní léčby je pak prodloužení přežití bez známek onemocnění (disease-free survival). Oba patří mezi parametry, které se dají vyhodnotit zcela přesně, a to i bez ohledu na jednotlivá měření nádorových ložisek. Současně je možno říci, že patří mezi parametry, které jsou schopny jednoznačně vyhodnotit případný poměr rizika a benefitu při zavádění nového léčiva do klinické praxe.
Do studií fáze III jsou zařazovány subjekty hodnocení s podobnými vstupními a vylučujícími kritérii jako v případě projektů fáze II. Počet zařazovaných subjektů však bývá o něco vyšší, často v rozmezí 100 až 1 000 podle designu konkrétního experimentu a samozřejmě podle incidence daného onemocnění. Tato čísla je však nutno brát jako velmi přibližná, existují experimenty fáze III s pouze desítkami subjektů a na druhé straně projekty, do kterých je zařazeno subjektů několik tisíc. V této fázi výzkumu nebývají zařazováni zdraví dobrovolníci.
Charakteristickým prvkem designu experimentů fáze III je randomizace. Experimenty fáze III bývají nejčastěji uspořádány jako paralelní, cross-over, nebo faktoriální modely.
Potenciální pacient, kterému je nabídnuta účast v klinickém hodnocení, by měl být ze strany lékaře co nejpodrobněji obeznámen s touto možností. Pacientovi musí být předložen tzv. informovaný souhlas, který obsahuje veškeré důležité informace, aby se mohl dobrovolně rozhodnout o účasti v klinickém hodnocení. Mezi tyto informace patří především informace o novém léčivu s přiblížením cílů dané studie, informace o již proběhlých studiích s tímto léčivem, možných nežádoucích účincích, frekvenci návštěv a jednotlivých vyšetřeních, která bude potřeba v rámci studie absolvovat, možnostech případné jiné nebo (lépe) standardní léčby, pokud se pacient rozhodne studie se neúčastnit. Velmi důležitou informací pro pacienta je také to, že může účast v klinickém hodnocení kdykoli v průběhu studie odmítnout, a to i bez udání důvodu s tím, že mu bude následně poskytnuta standardní péče.
Výhody účasti v klinickém hodnocení
Co přinese účast v klinickém hodnocení samotnému pacientovi? Je to především možnost přístupu k nové léčbě. Protože zkoušené léky nejsou registrovány, a tudíž běžně dostupné, je to jedna z možností, jak být těmito léky léčen. V některých studiích se také jedná o poslední možnou terapii pro pacienta, protože všechna dostupná léčba již byla vyčerpána.
Pokud bychom srovnali léčbu pacienta, který není zařazen v klinické studii a terapii tzv. studiového pacienta, pak si můžeme všimnout, že nemocný zařazený ve studii má větší frekvenci návštěv, a stejně tak i některých vyšetření (odběry krve, EKG, CT vyšetření atd.). Je mu tedy věnována větší pozornost právě z hlediska možných nežádoucích účinků nového léčiva.
Klinická hodnocení v Masarykově onkologickém ústavu
V Masarykově onkologickém ústavu je každý rok zahájeno přibližně 15 nových klinických hodnocení. Jejich kompletním managementem se od roku 1998 zabývá samostatné Oddělení klinických hodnocení. Ve spolupráci s onkology, radiology a farmaceuty a v souladu s vědeckovýzkumnými záměry ústavu zahrnuje činnost oddělení výběr klinických hodnocení, přípravu klinického hodnocení, realizaci klinického hodnocení, evidenci a vyhodnocení klinických hodnocení. Výběr klinických hodnocení se provádí na základě společné rozvahy, která vychází z hlediska medicínského (design studie, druh léčiva, velikost okruhu vhodných pacientů), etického, organizačního (kapacita pracovišť, časový harmonogram, kompetitivní projekty) i ekonomického. V MOÚ se každý rok rozhoduje o takřka 100 nabídek na provádění klinických hodnocení v oblasti onkologie.
Příprava klinického hodnocení probíhá souběžně s jednáním SÚKL a etických komisí. Pro pracoviště to znamená v první řadě výběr týmu zkoušejících (hlavní zkoušející, spoluzkoušející lékaři, koordinátorka, farmaceut a farmaceutický asistent, radiodiagnostik, popř. další specialisté – internista, patolog aj.) a jeho důkladné seznámení s protokolem a požadavky klinického hodnocení. Nejdůležitějším administrativním krokem je v této fázi uzavření Smlouvy o provedení klinického hodnocení, která se podepisuje po obdržení souhlasných stanovisek SÚKL a EK a je zpravidla dvoustranná (zadavatel – instituce).
Realizace klinického hodnocení je nejnáročnější a nejdelší etapou, která vyžaduje zapojení všech členů týmu zkoušejících. Lékaři-onkologové jsou zodpovědní za výběr, správné zařazení a léčbu pacientů v klinickém hodnocení dle jeho protokolu. Zvláštní pozornost je v klinickém výzkumu věnována zaznamenávání nežádoucích a závažných nežádoucích účinků terapie. Lékaři úzce spolupracují zejména s koordinátorkou studie, která zpracovává časový harmonogram léčby (návštěv pacienta) a vyšetření. Koordinátorka rovněž zajišťuje správné zpracování a odeslání vzorků krve či tkání do zahraničních laboratoří a transfer požadovaných vyšetření (CT, RDG, MRI, PET, scintigrafie apod.) v digitální podobě na podobná pracoviště, která se zabývají nezávislým posouzením anonymizovaných snímků. Asi nejdůležitější úlohou koordinátorky je však správné vedení tzv. Case Report Forms (CRF, záznamových listů pacienta). V tištěné nebo elektronické podobě se zde anonymně, a zcela v souladu se zdrojovou dokumentací, zaznamenávají všechna data, spojená s účastí pacienta v klinickém hodnocení. Jedná se vlastně o nejdůležitější výstup ze studie, neboť právě podle záznamových listů pacientů ze všech center na světě se po ukončení studie hodnotí její výsledky. Dodržování pravidel vyplňování CRF proto kontroluje monitor studie, popř. samozřejmě rovněž auditoři. Součástí týmu zkoušejících každého klinického hodnocení v MOÚ je rovněž kvalifikovaný farmaceut. Veškeré léčivo je uchováváno v Ústavní lékárně, kde je zodpovědná osoba rovněž připravuje, vydává, eviduje, popř. likviduje dle požadavků protokolu a postupů vyžadovaných akreditovanou institucí.
Od roku 2000 bylo v MOÚ v rámci cca 80 klinických hodnocení léčeno přibližně 450 pacientů. Díky komplexnosti tohoto pracoviště se jednalo o studie pro široké spektrum solidních nádorových onemocnění, zejména nádorů prsu, tlustého střeva a konečníku, plic, pankreatu, zažívacího traktu, ledvin, melanomu a dalších, nově jsme například realizovali studii léčby nádorové bolesti. V počtu zařazených pacientů patří Masarykův onkologický ústav často mezi nejúspěšnější centra, a to i v celosvětovém měřítku. Svým pacientům tak nabízí nejen špičkovou diagnostiku a léčbu, ale i možnost účasti v klinických hodnoceních nových léčiv různých fází a pro různé indikace – v adjuvanci i pro pokročilá onemocnění po první, druhé a dalších liniích léčby.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 17/2008, strana C14
Zdroj: