Klinická studie CompoSIT‑R

Chronické onemocnění ledvin je významnou a častou komplikací doprovázející diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Při volbě terapie je třeba u pacienta brát v úvahu funkce ledvin, případně upravit dávkování léčiv. Některá léčiva jsou při závažné renální nedostatečnosti neúčinná nebo je jejich podávání kontraindikované. Zhruba 38 % pacientů s DM2T (a 48 % z nich starších 65 let) trpí mírnou renální nedostatečností (stadium 2, odhadovaná glomerulární filtrace [eGFR] 60 až < 90 ml/min/1,73 m2).¹

Randomizovaná klinická studie CompoSIT‑R (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02532855) si dala za cíl zhodnotit účinnost a bezpečnost inhibitoru dipeptidylpeptidázy 4 (DPP‑4) sitagliptinu v porovnání s inhibitorem transportéru pro glukózu a sodík v ledvinách (SGLT2) dapagliflozinem u pacientů s DM2T a mírnou renální nedostatečností.

METODIKA STUDIE

CompoSIT‑R byla mezinárodní dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem. Do klinického hodnocení byli zařazeni pacienti ve věku od 25 let s hodnotou glykovaného hemoglobinu (HBA_1c) 7,0−9,5 % (53 až ≤ 80 mmol/mol) a s eGFR 60 až < 90 ml/min/1,73 m² (dle CKD‑EPI), kteří užívali metformin (≥ 1 500 mg/den) ± derivát sulfonylurey po dobu alespoň 8 týdnů. Sledovaní byli randomizováni k podávání 100 mg sitagliptinu (n = 307) nebo 5 mg dapagliflozinu (n = 306) s dávkou titrovanou do 10 mg v týdnu 4 podávanou jednou denně.² Dvoutýdenní úvodní období screeningu pokračovalo dvoutýdenní tzv. run‑in periodou s podáváním placeba a následovalo 24týdenní období podávání studijní medikace.

Cílem studie bylo ověřit hypotézu non‑inferiority podávání sitagliptinu oproti dapagliflozinu ve změně hodnot HBA_1c v porovnání s výchozími. A v případě non‑inferiority posoudit superioritu léčby sitagliptinem. Mezi sledované sekundární cílové ukazatele patřily exkurze postprandiální glykemie v průběhu dvou hodin, glykemie nalačno, plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC₀₋₁₂₀) inzulinu a glukagonu 2 hodiny po jídle a podíl pacientů s hodnotou HBA_1c < 7,0 % (< 53 mmol/mol) po 24 týdnech léčby.

Klinické hodnocení sledovalo také bezpečnost léčby – výskyt nežádoucích účinků (zejména hypoglykemie), změny definovaných laboratorních parametrů a tělesné hmotnosti.

HODNOCENÍ A VÝSLEDKY

Klinické hodnocení probíhalo ve 24 zemích, demografické a klinické parametry se mezi studijními skupinami výrazně nelišily (tab. 1). Z 614 randomizovaných pacientů dokončilo studii 96,9 % (595) sledovaných. Všichni pacienti ze skupiny s dapagliflozinem zahájili léčbu dávkou 5 mg, u 94,8 % (n = 290) byla vytitrována na 10 mg/den.

Léčba sitagliptinem prokázala při srovnání s podáváním dapagliflozinu u pacientů s DM2T a mírnou renální nedostatečností, jejichž glykemie byla neadekvátně kontrolována metforminem a derivátem sulfonylurey, výraznější zlepšení a byla dobře tolerována. Bylo ženo kritériií non‑inferiority i superiority léčby sitagliptinem. Po 24 týdnech terapie došlo k výraznějšímu poklesu hodnot HBA_1c (graf 1) a vyšší podíl pacientů dosáhl hodnot nižších než 7 % (graf 2).

Předpokládanou non‑inferioritu sitagliptinu prokázal rozdíl v poklesu hodnot HBA_1c mezi skupinami, který představoval −0,15 % (95% CI −0,26, −0,04), tj.−1,67 mmol/mol (−2,86, −0,48), p = 0,006. Rozdíl v podílu pacientů, kteří dosáhli v týdnu 24 hodnot HBA_1c < 7 % (< 53 mmol/mol), pak činil 15,5 %. U dalších sledovaných laboratorních parametrů účinnosti (postprandiální glykemie, glykemie nalačno, AUC₀₋₁₂₀ inzulinu a glukagonu či jejich poměr) nebyly mezi skupinami zaznamenány v týdnu 24 signifikantní rozdíly. Léčba dapagliflozinem byla asociována s poklesem krevního tlaku a se snížením tělesné hmotnosti.

Obě modality léčby byly dobře tolerovány, výskyt hypoglykemie se v obou skupinách nelišil. Ve skupině s dapagliflozinem byl zaznamenán vyšší výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou v podobě genitálních a močových mykotických infekcí (0,6 % vs. 4,3 % u mužů a 0 % vs. 5,0 % u žen).

LITERATURA

1. Bailey RA, Wang Y, Zhu V, Rupnow M. Chronic kidney disease in US adults with type 2 diabetes: an updated national estimate of prevalence based on Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) staging. BMC Research Notes 2014; 7: 415.

2. Scott R, Morgan J, Zimmer Z, et al. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of sitagliptin compared with dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and mild renal insufficiency: The CompoSIT‑R study. Diabetes Obes Metab 2018 Jul 18; doi: 10.1111/dom.13473. [Epub ahead of print]

Zdroj: MT