Klinické zkušenosti s léčbou glukokortikoidy indukované osteoporózy

Glukokortikoidy (GC) jsou nezbytné pro normální vývoj a stav skeletu. Přestože je známo, že nadbytek GC v organismu, ať už endogenní nebo exogenní, snižuje množství kostní tkáně a zhoršuje její kvalitu, prevenci a léčbě glukokortikoidy indukované osteoporózy (GIO) se věnuje malá pozornost. Například v USA, kde bylo v letech 1999 až 2008 léčeno GC 1,2 % celé populace, tedy více než 2,5 milionu osob, byla opatření proti GIO uplatněna jen u 37,9 % pacientů léčených GC, a léčbu aminobisfosfonáty dostávalo jen 8,6 % pacientů.

Pro své nezastupitelné protizánětlivé a imunosupresivní účinky zůstávají GC preferovanou léčbou zejména při respiračních onemocněních, při zánětlivých onemocněních střev, revmatoidní artritidě a systémovém lupus erythematodes. Například podle recentně publikované studie se při užívání nízké dávky prednisonu (10 mg/den) spolu s methotrexatem zlepšují ukazatele aktivity časné revmatoidní artritidy významně více než při léčbě samotným methotrexatem. V České republice užívalo v roce 2009 perorální glukokortikoidy 0,9 % populace. Odpovídá to zahraničním zkušenostem. Ve Velké Británii užívá perorální glukokortikoidy 2,5 až 5,2 % osob ve věku nad 70 let.

Věk a terapie GC přinášejí zvýšené riziko zlomenin

Úbytek kostní hmoty navozený GC má specifické patofyziologické charakteristiky, jimiž se zásadně odlišuje od osteoporózy navozené zrychleným úbytkem kostní hmoty v prvních sedmi až deseti letech po menopauze u žen. Protože při postmenopauzální osteoporóze převažuje nadměrně vystupňovaná osteoklastická osteoresorpce nad zvýšenou novotvorbou kosti, je první volbou léčby tohoto typu osteoporózy antiresorpční terapie. Hormonální substituční léky, selektivní modulátory estrogenních receptorů, aminobisfosfonáty, denosumab i stroncium ranelát snižují u žen s postmenopauzální osteoporózou relativní riziko zlomenin zhruba na polovinu. Při nadbytku GC jsou důvody zhoršování kvality kosti zcela odlišné. Osteoresorpce může být mírně zvýšená, zejména během prvních měsíců po zahájení léčby GC, protože glukokortikoidy prodlužují životnost osteoklastů. Nové osteoklasty se však tvoří pomaleji. Současně však významně klesá novotvorba kostní hmoty, protože GC navozují apoptózu osteoblastů a osteocytů. Snížená tvorba organické kostní matrix v osteoblastech pak nestačí kompenzovat ani důsledky normální osteoresorpce. Kostní hmota se dostatečně neobnovuje a její mechanická síla klesá. Nadbytek GC v organismu zhoršuje kvalitativní i kvantitativní vlastnosti kostní tkáně a navozuje její zvýšenou fragilitu. Zrychlená apoptóza osteocytů a zhoršená vaskularizace kosti navozená GC je až u čtvrtiny pacientů také spojena s rizikem osteonekrózy v oblasti proximálního femuru nebo humeru. Navíc, protože GC ovlivňují všechny buňky, mohou se nežádoucí důsledky nadbytku GC na skelet uplatňovat nejen přímým účinkem GC na kostní metabolismus, ale také nepřímo účinkem GC na jiné tkáně, zejména svalovou hmotu.

S přibývajícím věkem se riziko zlomenin zvyšuje i u žen a mužů, kteří neužívají GC. Při léčbě glukokortikoidy však přistupuje další, zhruba dvojnásobný vzestup rizika zlomenin, nezávisle na denzitě kostního minerálu (BMD), na základním onemocnění a na dříve prodělané zlomenině. Relativní riziko hlavních nízkotraumatických zlomenin je ve věku 50 let 2,63 a v 80 letech 1,71, riziko zlomeniny v oblasti kyčle 2,48, resp. 4,42. Riziko zlomeniny se zvyšuje již během prvních šesti měsíců po zahájení léčby GC, úměrné užívané dávce GC a při trvající expozici GC se stále zvyšuje. V porovnání s mladšími lidmi je ve věku 60 až 80 let riziko zlomeniny 26× vyšší a vzniká dříve po zahájení léčby. Zvýšené riziko zlomenin obratů bylo prokázáno i u pacientů léčených inhalačními GC (beclomethason 0,8 mg/den a více). Po vysazení GC se naopak riziko zlomenin snižuje.

Pro klinickou praxi se doporučuje u všech pacientů, kteří berou GC v dávce 2,5 mg denně po dobu delší než tři měsíce, měřit BMD bederní páteře a proximálního femuru bazálně, po šesti měsících léčby a pak pravidelně po roce. Ověření morfologie obratlových těl před nasazením GC usnadňuje hodnocení nových zlomenin obratlů během léčby GC. Prodělaná zlomenina obratle znamená více než pětinásobné riziko další zlomeniny obratle, téměř trojnásobné riziko fraktury kyčle a dvojnásobné riziko jakékoli neobratlové zlomeniny. Odhad individuální pravděpodobnosti zlomenin umožňuje nástroj FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX/). Hodnoty vypočtené tímto nástrojem platí pro denní dávku prednisolonu 2,5 až 7,5 mg a pro ženy po menopauze nebo pro muže ve věku ≥ 50 let. Při denní dávce < 2,5 mg/d prednisolonu se pravděpodobnost zlomeniny v oblasti kyčle násobí 0,65 a pravděpodobnost hlavní osteoporotické zlomeniny 0,8. Při denní dávce ≥ 7,5 mg/d prednisolonu se pravděpodobnost zlomeniny v oblasti kyčle násobí 1,2 a pravděpodobnost hlavní osteoporotické zlomeniny 1,15.

Pacienti mají mít zajištěn denní příjem nejméně 1 g vápníku (pokud možno v potravě) a 800 IU vitaminu D. Samotná suplementace vitaminem D a vápníkem sice stav kostní hmoty nezlepší, ale je podmínkou účinnosti a bezpečnosti další medikamentózní léčby. Důležitým stimulem osteocytů a osteoblastické novotvorby kosti je fyzická aktivita, zejména chůze více než dvě hodiny denně. Ve stejných časových intervalech jako BMD se mají měřit sérové koncentrace C‑terminálního telopeptidu kolagenu typu I (S‑βCTX) a N‑propeptidu kolagenu typu I (S‑PINP), které vypovídají o celotělové degradaci a syntéze kolagenu typu I, jenž tvoří přes 90 % organické kostní matrix. Průkazný pokles BMD a S‑PINP, resp. zvýšení S‑βCTX, vypovídají o vhodnosti dalších medikamentózních opatření ke snížení rizika zlomenin při užívání GC.

Teriparatid je podpořen studiemi

I když snížení rizika zlomenin nebylo primárním cílem žádné z dosavadních klinických studií prevence nebo léčby GIO, bylo po dvou letech léčby risedronátem riziko zlomenin významně nižší než u nemocných GIO užívajících placebo.

Nemáme údaje o účinnosti a bezpečnosti léčby alendronátem a risedronátem v porovnání s placebem po dobu delší než jeden až dva roky. Údaje o snížení rizika zlomenin nemáme ani pro další aminobisfosfonáty. Víme jen, že BMD se během jednoho roku po podání kyseliny zoledronové zvyšovala významně více než při léčbě risedronátem. Nemáme také ověřené zkušenosti s aminobisfosfonáty při léčbě GIO v klinické praxi. Zejména u pacientů s GIO jsou možnými nežádoucími účinky dlouhodobé léčby aminobisfosfonáty atypické zlomeniny femuru a osteonekróza čelisti, opatrnost je doporučována u žen ve fertilním věku.

Účinnost a bezpečnost osteoanabolické léčby rekombinantním fragmentem lidského parathormonu, teriparatidem, byla přímo porovnána s výsledky při léčbě alendronátem. Byla to tři roky trvající randomizovaná studie, při které se primárně hodnotila BMD a měřily se laboratorní ukazatele remodelace kosti (graf 1). Tato studie prokázala statisticky významně nižší procento nových obratlových zlomenin při léčbě GIO teriparatidem v porovnání s alendronátem. Ani takto registrační studie však nepostačuje pro ujištění o účinnosti a bezpečnosti léčby TPTD v klinické praxi, kde teriparatid užívají nemocní se závažnými komorbiditami a nemocní dříve léčení aminobisfosfonáty.

Tento požadavek splnila až Evropská observační studie s teriparatidem, která hodnotila riziko obratlových zlomenin u 1 581 žen, léčených pro osteoporózu teriparatidem v běžné klinické praxi v osmi evropských zemích. Z celkového počtu 14,8 % žen užívalo GC. Protože nešlo o placebem kontrolovanou studii, byly údaje zjišťované lékaři během osmnáctiměsíční léčby teriparatidem a během na to navazující osmnáctiměsíční antiresorpční terapie porovnávány s bazálními hodnotami u stejné skupiny pacientů. Procento nových zlomenin u nemocných s GIO bylo po dvou letech sledování statisticky významně nižší (o > 80 %) než v prvních šesti měsících léčby. Byl to obdobný výsledek jako u žen s postmenopauzální osteoporózou (graf 2).

U nemocných s GIO i u žen s postmenopauzální osteoporózou se během léčby teriparatidem statisticky významně snížila také bolest zad a zlepšila kvalita života, a po dalších 18 měsících užívání antiresorpčních léků zůstal tento účinek zachován (graf 2).

V České republice lze u pacientů užívajících GC v denní dávce odpovídající 5 mg nebo více prednisolonu po dobu nejméně šesti měsíců indikovat k léčbě GIO kyselinu zoledronovou u žen i mužů s BMD ≤ ‑1,5 SD, alendronát, risedronát a teriparatid při BMD ≤ ‑2,5 SD. Podmínkou úhrady léčby není prodělaná zlomenina ani předchozí antiosteoporotická léčba.

Teriparatid je u pacientů s GIO plně hrazen na žádost kteréhokoli lékaře předepisujícího GC. Žádosti, zadané ve formuláři české národní databáze, posuzuje indikační komise. Za správnost zadání a za zajištění léčby odpovídají určená centra. Do registru se také zaznamenávají hodnoty BMD v bederní páteři a proximálním femuru (bazálně, po 1 a 2 letech, vždy na stejném přístroji) a mj. také sérové koncentrace PINP, vápníku, kreatininu a 25‑hydroxyvitaminu D (bazálně a po 6, 18 a 24 měsících léčby). Teriparatid může být podáván nejvýše dva roky a na léčbu má navazovat antiresorpční terapie. Dosud vyhodnocené výsledky sledování více než 265 nemocných s GIO v běžné klinické praxi v České republice potvrzují, že osteoanabolická léčba teriparatidem je kauzální léčbou první volby při osteodenzitometricky prokázané GIO, že je bezpečná, že má potřebnou compliance i persistenci, a že je účinná obdobně, jako tomu bylo v registrační studii.

Zdroj: Medical Tribune