Koagulační kaskáda probíhá trochu jinak
Poruchy hemostázy jsou přímou příčinou úmrtí nadpoloviční většiny obyvatel v tzv. rozvinutých zemích. Přitom nemusí být primární příčinou onemocnění, jak je tomu např. u řady onkologických a kardiovaskulárních chorob. Před několika lety bylo zjištěno, že koncentrace fibrinogenu je nezávislým kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Nyní se vědcům z Ústavu hematologie a krevní transfuze VFN v Praze ve spolupráci s AV ČR podařilo popsat mechanismus, který tento vliv fibrinogenu pomáhá vysvětlit.
Zjistili, že v počáteční a v závěrečné fázi tvorby fibrinové sítě je fibrinogen přeměňován klíčovým enzymem krevní koagulace trombinem jinak, než se doposud popisovalo. Rovněž jako první odhalili vrozené poruchy molekuly fibrinogenu v části, která rozhoduje o viskoelastických vlastnostech trombu. Tyto objevy naznačují, že některé zatím nevysvětlené trombofilie mohou být způsobeny poruchou molekuly fibrinogenu, která běžným diagnostickým vyšetřením může uniknout. Odborníci tyto poznatky prezentovali v létě tohoto roku na odborných konferencích v Rotterdamu, v Amsterdamu a v Římě a nyní vycházejí v prestižním vědeckém časopisu Blood.
Fibrin tvoří viskoelastické sítě, jež vykazují vlastnosti jak kapalin (viskozita), tak pevných látek (elasticita). Jeho strukturu ovlivňuje řada faktorů, nejvýrazněji samotná koncentrace trombinu. Až v poslední době je však souvislost mezi koncentrací trombinu a strukturou fibrinu obecně jednoznačně přijímána jako nejdůležitější faktor ovlivňující výsledné vlastnosti trombu. Se stoupající koncentrací trombinu se zmenšuje tloušťka fibrinových vláken, snižuje se porozita fibrinové sítě a zvyšuje se odolnost k degradaci fibrinu plasminem.
V laboratořích ÚHKT odhalili 20 nových rodin s dysfibrinogenémií. Kromě nejčastějších poruch v N-koncové části alfa a gama řetězců se vyskytly i dva případy s mutacemi v coiled-coil regionu molekuly. Změny v tomto regionu byly příčinou fibrinolýzy a ovlivnily i interakci fibrinogenu s krevními destičkami. Nijak výrazně však nezměnily standardní koagulační časy běžných vyšetření, což dává tušit, že mohou být příčinou řady trombofilií zatím neznámého původu.
Fibrinogen se chová na povrchu odlišně
Dalším zajímavým poznatkem je skutečnost, že důležitá část přeměny fibrinogenu na fibrin probíhá na povrchu, ať již cévy či implantovaném umělém povrchu, jiným způsobem, než jak dosud uvádí odborná literatura, která vychází především ze studií v roztoku (ve volné krvi).
Vědci v ÚHKT ve spolupráci s ÚMCH ČAV zjistili, že molekuly fibrinogenu, v závislosti na jeho koncentraci, se za katalytického působení trombinu na povrchu a v roztoku pravidelně uspořádávají dvěma zásadně odlišnými způsoby, a hlavně, že v počáteční a závěrečné fázi růstu fibrinu se uvolňuje mnohem rychleji fibrinopeptid B (FpB) než fibrinopeptid A (FpA).
Odštěpením fibrinopeptidů se odhalují polymerační místa pro tvorbu fibrinu, změna poměru rychlostí jejich odštěpování mimo jiné znamená i změnu struktury rostoucího fibrinu. FpB vykazuje řadu cytokinových aktivit, po jejich uvolnění se zároveň na povrchu postupně odhalují struktury vhodné pro adhezi a růst některých hematopoetických a vaskulárních buněčných populací. Ve spolupráci s dalšími bílkovinami může pozměněný způsob odštěpování fibrinopeptidů z fibrinogenu vázaného na povrch vést i k podpoře vzniku metastáz při onkologických onemocněních. Je však také možné, že obtížnější přístup trombinu k rozhodujícím místům molekuly fibrinogenu zpomaluje přeměnu fibrinogenu na fibrinový gel, čímž brání vzniku trombů nebo jejich předčasnému rozpouštění.
Tyto poznatky otevírají cestu pro vývoj nových antitrombotických léků a pro cílenější a efektivnější terapeutické postupy.
Text byl redakčně upraven a zkrácen
Zdroj: Medical Tribune