Kombinace encorafenibu a binimetinibu uspěla ve studii COLUMBUS

Společnosti Array BioPharma a Pierre Fabre minulý týden oznámily výsledky plánované analýzy celkového přežití (OS) z pivotní studie fáze III COLUMBUS u melanomu s mutací genu BRAF.

Kombinovaná léčba zahrnující encorafenib v dávce 450 mg denně a binimetinib v dávce 45 mg dvakrát denně (COMBO450) snížila riziko úmrtí v porovnání s léčbou vemurafenibem podávaným v dávce 960 mg denně [poměr rizik (HR) = 0,61; 95% CI 0,47–0,79; p < 0,001]. Medián OS byl 33,6 měsíce u pacientů léčených kombinací encorafenibu a binimetinibu v porovnání s 16,9 měsíce u pacientů léčených vemurafenibem v monoterapii.

„Mnoho pacientů s melanomem s mutací genu BRAF stále čelí významným problémům při zvládání svého onemocnění, a je proto stále potřebné přicházet s novou, dobře tolerovanou léčbou, která oddaluje progresi onemocnění a zlepšuje celkové přežití,“ uvedl dr. Keith T. Flaherty, ředitel Termeerova centra pro cílenou terapii, Massachusetts General Cancer Center a profesor medicíny na Harvardské lékařské fakultě. „Tato data naznačují, že kombinace encorafenibu a binimetinibu se může stát významnou novou terapií u pacientů s pokročilým melanomem s mutací genu BRAF.“

V době plánované analýzy, porovnávající kombinaci encorafenibu a binimetinibu s monoterapií vemurafenibem, prokázala předběžná analýza OS u pacientů léčených samotným encorafenibem v dávce 300 mg denně (ENCO 300) medián OS 23,5 měsíce. „Toto povzbudivé zjištění celkového přežití dále potvrzuje dříve uváděný medián přežití bez progrese onemocnění a celkovou četnost léčebné odpovědi. Spolu s velmi zajímavým profilem tolerance tyto údaje naznačují, že kombinace encorafenibu a binimetinibu se může stát slibnou novou možností léčby u těchto pacientů,“ řekl dr. Victor Sandor, hlavní lékař společnosti Array BioPharma

Jak bylo uvedeno dříve, kombinace encorafenibu a binimetinibu byla obecně dobře tolerována. Mezi nežádoucí příhody stupně 3/4, které se vyskytly u více než pěti procent pacientů užívajících uvedenou kombinaci, patří zvýšení gama‑glutamyltransferázy (GGT) (9 %), zvýšení koncentrace kreatinfosfokinázy (CK) v krvi (7 %) a hypertenze (6 %). Výskyt nežádoucích příhod zvláštního zájmu jakéhokoli stupně definovaných na základě toxicity, které se běžně vyskytuje u komerčně dostupné léčby inhibitorem BRAF + MEK, zahrnoval vyrážku (23 %), pyrexii (18 %), odchlípení retinálního pigmentového epitelu (13 %) a fotosenzitivitu (5 %). Úplné výsledky týkající se bezpečnosti z části 1 studie COLUMBUS byly prezentovány na výročním kongresu Společnosti pro výzkum melanomu v roce 2016.

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v současnosti zkoumá předložené žádosti o registraci nových léků podporující použití kombinace encorafenibu a binimetinibu v léčbě pacientů s pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací genu BRAF. Úřad FDA stanovil pro obě žádosti cílové datum podle zákona „Prescription Drug User Fee Act“ (PDUFA) na 30. června 2018. Kromě toho se žádostmi o registraci encorafenibu a binimetinibu zabývá i Evropská léková agentura (EMA), Švýcarská léková agentura (Swissmedic) a Australský úřad pro terapeutické zboží (TGA).

Podrobná aktuální zpráva z klinické studie COLUMBUS bude prezentována na nadcházejícím lékařském kongresu.

O studii COLUMBUS

Studie COLUMBUS (NCT01909453) je mezinárodní, randomizovaná, otevřená studie fáze III zahrnující dvě části a hodnotící účinnost a bezpečnost kombinace encorafenibu a binimetinibu v porovnání s monoterapií vemurafenibem a encorafenibem u 921 pacientů s lokálně pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací genu BRAFV600. Předchozí imunoterapie byla povolena. Studie se zúčastnilo více než 200 pracovišť v celé Severní Americe, Evropě, Jižní Americe, Africe, Asii a Austrálii. Pacienti byli randomizováni do dvou částí:

• V části 1 bylo randomizováno 577 pacientů v poměru 1 : 1 : 1 do užívání přípravků COMBO450, ENCO 300 nebo vemurafenibu 960 mg v monoterapii. Dávka encorafenibu v kombinovaném rameni byla o 50 procent vyšší než maximální tolerovaná dávka 300 mg v monoterapii. Vyšší dávku encorafenibu bylo možné podávat v důsledku jeho lepší tolerance v kombinaci s binimetinibem. Primárním cílovým parametrem ve studii COLUMBUS bylo srovnání mediánu přežití bez progrese (mPFS) v rameni COMBO450 s ramenem vemurafenibu. mPFS se stanoví na základě hodnocení nádoru (kritéria RECIST verze 1.1) zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (blinded independent central review – BICR). Mezi sekundární cílové ukazatele patří porovnání mPFS v rameni ENCO 300 s ramenem COMBO450 a srovnání OS v rameni COMBO450 s ramenem vemurafenibu v monoterapii. Výsledky části 1 studie COLUMBUS, které byly prezentovány na výročním kongresu Společnosti pro výzkum melanomu v roce 2016, ukázaly, že COMBO450 více než zdvojnásobil medián přežití bez progrese (mPFS) u pacientů s pokročilým melanomem s mutací genu BRAF – mPFS 14,9 měsíce v porovnání se 7,3 měsíce u pacientů užívajících vemurafenib (HR = 0,54; 95% CI 0,41–0,71; p < 0,001). Srovnáním sekundárního mPFS v rameni COMBO450 s ramenem ENCO 300 bylo prokázáno mPFS 9,6 měsíce (HR = 0,75; 95% CI 0,56–1,00; p = 0,051).

• V části 2 bylo randomizováno 344 pacientů v poměru 3 : 1, pacienti užívali buď encorafenib v dávce 300 mg plus binimetinib v dávce 45 mg (COMBO300), nebo ENCO 300. Část 2 byla navržena tak, aby poskytla dodatečné údaje, které pomohou vyhodnotit, jakou mírou přispívá binimetinib k úspěšnosti léčby kombinací encorafenib + binimetinib.

Protože porovnání sekundárních cílových ukazatelů mPFS mezi ramenem COMBO450 a ramenem ENCO 300 v části 1 nedosáhlo statistické významnosti, je plánovaná analýza OS deskriptivní.

O encorafenibu a binimetinibu

BRAF a MEK jsou klíčové proteinové kinázy v signální dráze MAPK (RAS‑RAF‑MEK‑ERK). Výzkum ukázal, že tato dráha reguluje několik klíčových buněčných aktivit včetně proliferace, diferenciace, přežívání a angiogeneze. Nevhodná aktivace proteinů v této dráze byla prokázána u řady zhoubných nádorů, včetně melanomu a karcinomu tlustého střeva. Encorafenib je inhibitor BRAF, malá molekula v pozdním stadiu vývoje, a binimetinib je inhibitor MEK, malá molekula, rovněž v pozdním stadiu vývoje, přičemž oba jsou zacíleny na klíčové enzymy této dráhy. Encorafenib a binimetinib jsou ve fázi výzkumu v klinických studiích u pacientů s karcinomem v pokročilém stadiu, včetně studie BEACON CRC fáze III a studie COLUMBUS fáze III.

Zdroj: MT