Kombinace tacrolimu a sirolimu není pro dlouhodobou funkci transplantované ledviny výhodná
Je dobře známo, že se v poslední době zlepšily krátkodobé výsledky transplantací ledvin. V delším časovém odstupu od transplantace se dlouhodobé výsledky příliš nezměnily. Dlouhodobá funkce štěpu může být negativně ovlivněna hyperlipidémií, diabetem i hypertenzí, na jejichž vzniku se mimo jiné podílejí významnou měrou kortikosteroidy. Dalším významným faktorem ovlivňujícím negativně dlouhodobé výsledky transplantací ledvin je nefrotoxicita kalcineurinových inhibitorů, především cyklosporinu A i tacrolimu. Druhý jmenovaný však vykazuje menší nefrotoxické účinky, a možná i proto se používá ve většině center USA jako základní imunosuprese po transplantaci ledviny. Mykofenolát mofetil (MMF) a sirolimus (rapamycin) pak představují významná aditivní imunosupresiva, která umožňují podávání nižšího dávkování inhibitorů kalcineurinu. Velké studie v nedávné minulosti prokázaly, že kombinace cyklosporinu a sirolimu vede oproti kombinaci s MMF k významně kratšímu přežití štěpů. Kombinace tacrolimu a MMF je bezpečná a účinná, dlouhodobé výsledky kombinace tacrolimu a sirolimu ale není dosud prokázána.
Proto byla uskutečněna tato studie, která prospektivně porovnala dva udržovací imunosupresivní protokoly bez kortikoidů (tacrolimus + MMF vs. tacrolimus + sirolimus). Studie byla koncipována jako pilotní, otevřená, prospektivní a randomizovaná, která se uskutečnila v jednom centru. Primárním cílem bylo přežití štěpů i nemocných po třech letech léčby touto kombinací. Sekundárními cíli byly výskyt akutních rejekcí, renální funkce ve třetím roce odhadnutá pomocí vzorce MDRD, počet pacientů, u nichž byla léčba steroidy nezbytná, a konečně výskyt nežádoucích účinků (hyperlipidémie a infekce). Imunusupresivní režim sestával z úvodního bolu steroidů, s jejichž podáváním se potom dále nepokračovalo, a nultý a druhý den po transplantaci byl nemocným podán basiliximab, monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin 2. Cílové koncentrace tacrolimu byly nejdříve 8–10 ng/ml během prvních tří měsíců a následně se dále snižovaly. MMF byl podáván v dávce 1 000 mg dvakrát denně a dávka byla upravována podle výskytu leukopenie. Sirolimus byl podáván od prvního pooperačního dne v dávce 3 mg jednou denně a cílové koncentrace byly 7–10 ng/ml. Do studie bylo nakonec zařazeno 90 nemocných, 46 ve skupině s MMF a 44 ve skupině se sirolimem. Jeden pacient ve skupině s MMF léčbu nedokončil, ve druhé skupině se sirolimem to bylo sedm nemocných. Tříleté přežití štěpů podle Kaplana a Meiera se v obou skupinách lišilo (84 % ve skupině tacrolimus + sirolimus a 98 % ve skupině s tacrolimem + MMF), ve skupině se si rolimem selhalo šest štěpů, ve druhé skupině to byl pouze jeden štěp. Rozdíly v přežití nemocných nebyly zaznamenány. Akutní rejekci ve skupině se sirolimem mělo 29 % nemocných, kdežto ve skupině s MMF to bylo jen u 17 % nemocných. Rovněž renální funkce odhadnutá podle vzorce MDRD byla lepší u nemocných léčených tacrolimem + MMF. Ve skupině s MMF byl zaznamenán trend k leukopenii, nemocní se sirolimem pak měli významně vyšší koncentrace cholesterolu. Léčba s MMF byla ukončena u jednoho nemocného pro leukopenii a průjmy, kdežto u nemocných se sirolimem to byla hyperlipidémie (jedenkrát) a problematické hojení operační rány (6 nemocných). Nemocní léčení sirolimem měli rovněž vyšší zastoupení v nutné konkomitantní léčbě steroidy, což odráží uvedený vyšší výskyt rejekcí. Autoři této studie tak, podobně jako tomu bylo ve studiích s cyklosporinem, prokázali, že dlouhodobá léčba tacrolimem a sirolimem je spojena s horšími výsledky než při kombinaci s MMF, a to i při režimu bez kortikoidů.
Komentář
Autor: Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc.
Tato studie je další příspěvkem k diskusi o vhodnosti kombinace dvou makrolidových imunusupresiv, tacrolimu a sirolimu. Před více než deseti lety byla tato kombinace nepředstavitelná, předvším pro data ze studií in vitro, která prokázala jejich vzájemný antagonizující účinek. Oba preparáty se váží na stejný vazebný protein (FKBP), a tak se zdálo, že jejich společné použití nebude nikdy možné. První klinické pozorování MacDonalda (2001) po transplantaci ledviny a pankreatu a zkušenosti s Edmontonským protokolem po transplantaci Langerhansových ostrůvků pak potvrdily, že tato kombinace poskytuje adekvátní a účinnou imunosupresi s malým výskytem akutních rejekcí. Proto byla následně provedena řada studií, které prokázaly, že krátkodobé výsledky této kombinace jsou i po transplantaci ledviny velmi uspokojivé (Vítko et al., 2006), i když výskyt nežádoucích účinků byl alarmující. V dlouhodobém sledování však, podobně jako v případě kombinace cyklosporinu a sirolimu, dochází u řady nemocných k projevům nefrotoxicity spolu s horší renální funkcí. Dlouhodobé studie však dosud chybějí. V této komentované studii byl použit navíc protokol s rychlým vysazením steroidů. Tento režim ale nebyl v případě skupiny léčené tacrolimem a sirolimem příliš úspěšný. Předně se opět potvrdilo, že sirolimus není vhodné podávat od prvního dne po transplantaci, protože je pro své antiproliferační účinky spojen s opožděným hojením operační rány. V tomto případě bylo šest nemocných ze studie vyřazeno, a to mohlo také ovlivnit i tříleté výsledky. Překvapivý je i vyšší výskyt rejekcí ve skupině s tacrolimem a sirolimem (bez steroidů). Dosavadní zkušenosti s touto kombinací se steroidy ukazovaly na nižší výskyt akutních rejekcí (Vítko et al., 2006). Vysvětlení tohoto faktu asi není jednoduché a lze spekulovat o nutnosti léčby s vyššími cílovými koncentracemi tacrolimu v případě, kdy nejsou použity steroidy. Tato studie ale poskytla další robustní údaje, které nás, spolu se zkušeností z dalších studií (Meier-Kriesche et al., 2005), opravňují k závěru, že dlouhodobá léčba kombinací tacrolimu a sirolimu při běžném dávkování (i bez steroidů) není vhodná. Vzhledem k velmi dobrým výsledků při použití standardní imunosuprese je tak testování dalších možností této kombinace velmi problematické. Jednou z možností se asi jeví velká, kontrolovaná a multicentrická studie, která by mohla potvrdit bezpečnost kombinace minimálních dávek jednoho z preparátů. Zdá se tak, že v současnosti lze tuto kombinaci použít (při běžném dávkování se steroidy) jen přechodně a s cílem kontrolovat pokračující a špatně zvladatelnou rejekci transplantované ledviny.
Plnou verzi článku najdete v: Postgraduální nefrologie 3/2006, strana 41
Zdroj: