Kombinace vildagliptinu s metforminem v léčbě DM 2. typu
Ovlivnění inkretinového systému patří mezi přelomové změny v diabetologii. Prvními takto zacílenými léky byly inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 neboli gliptiny. V současné době jde o ověřenou a velmi bezpečnou lékovou skupinu využívanou v léčbě diabetu 2. typu. Management onemocnění lékařům i pacientům dále usnadňuje kombinace gliptinu a metforminu v jedné tabletě. Na tento koncept se na jednom z pravidelných webinářů Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP na platformě praktickylekar.online zaměřil prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., přednosta Geriatrické interní kliniky 2. LF UK a FN Motol.
Léčba diabetu je velmi komplexní záležitost a v průběhu let docházelo k významným objevům nových léčiv, které posunuly diabetologii vpřed. Jedním z těchto objevů jsou inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP‑4) neboli gliptiny, mezi něž patří i vildagliptin, který se řadí mezi osvědčená léčiva užívaná diabetiky 2. typu. Jak sám prof. Kvapil zmínil, „jedná se o objev, který pohnul s celou diabetologií“.
Inkretiny jsou hormony produkované střevními buňkami, jejichž tvorba je stimulována příjmem potravy. Tyto hormony zvyšují citlivost beta buněk pankreatu k sekrečním podnětům a snižují sekreci glukagonu, čímž snižují výdej glukózy hepatocyty. Zhruba 60 procent sekrece inzulinu postprandiálně je způsobeno inkretiny. Při porovnání efektu podání glukózy per os a intravenózní aplikací je patrný tzv. inkretinový efekt – po perorálním podání se zvyšuje sekrece inzulinu, zatímco po intravenózním podání tento efekt chybí (viz graf 1).
Přestože je jich větší množství, jsou rozlišovány dva základní inkretiny – GLP‑1 (glucagon‑like peptide 1) a GIP (glucose‑dependent insulinotropic polypeptide či gastric inhibitory polypeptide).
Jak inkretiny fungují
GLP‑1 je produkován L buňkami střev. Jeho koncentrace je za bazálních podmínek nízká, ale roste postprandiálně. Jeho poločas je krátký, zhruba mezi dvěma až sedmi minutami, jeho degradace probíhá pomocí enzymu DPP‑4. GLP‑1 zvyšuje produkci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu, jeho prostřednictvím dochází ke zlepšení inzulinové senzitivity v příčně pruhovaném svalstvu a snižuje uvolňování glukózy z jater (u diabetiků 2. typu je zvýšená produkce glukózy v játrech). Další pozitivní vliv má na zvýšení srdečního výdeje a působí kardioprotektivně a neuroprotektivně. Dochází i ke snížení chuti k jídlu, zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje proliferaci beta buněk pankreatu a snižuje jejich apoptózu, čímž zasahuje do negativního vývoje diabetu 2. typu. Právě pro tento efekt se odlišují od ostatních PAD, neboť právě úbytek účinných beta buněk pankreatu je důvodem postupné progrese tohoto onemocnění.
U diabetiků 2. typu byl prokázán snížený inkretinový efekt (snížený postprandiální vzestup GLP‑1 a snížená citlivost beta buněk pankreatu na účinky GLP‑1 a GIP), což vedlo ke snaze tento deficit nahradit. Tento deficit lez nahradit dvěma způsoby – jednak zvýšením koncentrace GLP‑1 jejich substitucí a dále podáváním inhibitorů DPP‑4. Zpočátku se tato náhrada podařila pomocí podávání syntetizovaného agonisty GLP‑1. Agonista GLP‑1 byl podáván pomocí intravenózních infuzí, ale pro podávání v běžné praxi se hledaly jiné způsoby. Jedním z těchto způsobů je podávání agonistů inkretinů a druhým je podávání inhibitorů DPP‑4 (gliptinů), které vedou ke zpomalení metabolismu inkretinů.
Účinná kontrola diabetu bez rizika hypoglykémie
Gliptiny, kompetitivní antagonisté DPP‑4, se váží na aktivní místo molekuly DPP‑4, čímž dochází k deaktivaci a prodloužení poločasu rozpadu inkretinů. Vazba je reverzibilní. Tímto mechanismem dochází k restituci fyziologické koncentrace inkretinů – inhibují degradaci GLP‑1 a tím prodlužují dobu jeho účinku. Výsledkem je zvýšení sekrece inzulinu a snížení sekrece glukagonu. Tím ovlivňují jak glykémii nalačno, tak i postprandiálně. Gliptiny jako první perorální antidiabetika zpomalují postupné zhoršování sekreční funkce beta buněk. V současnosti je známo a využíváno pět molekul gliptinů – sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin. Gliptiny se používají jako druhé antidiabetikum při intenzifikaci léčby (při nedostatečné kompenzaci diabetu samotným metforminem) či jako lék první volby při nesnášenlivosti metforminu. Kombinovat je však lze i se všemi ostatními antidiabetiky (včetně inzulinu).
Cílem léčby diabetu je snížit plazmatickou koncentraci glukózy, neboť s dlouhodobou hyperglykémií jsou spojeny závažné komplikace. Avšak příliš agresivní terapie vystavuje pacienty jinému nebezpečí. Toto nebezpečí spočívá v přílišném snížení koncentrace glukózy v krvi, tedy hypoglykémii, která zvyšuje nejen riziko případných komplikací, ale zároveň zvyšuje i mortalitu. Často platí úměra, že čím více je dosaženo ideálních hodnot glykémie, tím se zvyšuje riziko rozvoje hypoglykémie. V řešení tohoto problému hraje důležitou roli léčba gliptiny. Efekt léčby gliptiny se projeví u pacientů se zvýšenou glykémií již zmíněným navýšením sekrece inzulinu a snížením sekrece glukagonu. V okamžiku, kdy se hodnoty glykémie dostávají na úroveň blízkou normě, se ale situace obrátí a začne se zvyšovat sekrece glukagonu a snižovat sekrece inzulinu. Právě tento efekt vymezuje gliptiny oproti ostatním léčivům snižujícím glykémii. Tento mechanismus snižuje koncentraci glukózy na normu a dále ji už nesnižuje – v monoterapii tedy gliptiny nevedou k hypoglykémiím. Hned několik na sobě nezávislých studií potvrdilo, že riziko vzniku hypoglykémie při podávání inhibitorů DPP‑4 je minimální, na rozdíl od jiných antidiabetik – například od derivátů sulfonylurey (viz graf 2).
Již zmíněný vildagliptin je velmi účinné antidiabetikum a nevyvolává hypoglykémie, má minimální nežádoucí účinky a má jednoduché dávkovací schéma. Všechny tyto vlastnosti značně přispívají ke zvýšení adherence pacientů k léčbě. Byl hned druhým přípravkem z lékové skupiny gliptinů, který se objevil v České republice (hned po sitagliptinu). Je lékem, který umožňuje fyziologičtější přístup k léčbě diabetu 2. typu. Je indikován v monoterapii u pacientů s nesnášenlivostí metforminu, dále v dvojkombinaci s metforminem či derivátem sulfonylurey. Denní dávka je 100 mg, podávaná ve dvou denních dávkách po 50 mg. Při renální insuficienci je nutná redukce dávky na 50 mg jednou denně.
Dvojkombinace gliptinu s metforminem je výhodná u pacientů bez kontraindikací těchto léčiv, neboť vede k dobré korekci hyperglykémie bez rizika hypoglykémie a bez nárůstu tělesné hmotnosti pacienta. Do dvojkombinace jsou indikovány všechny inhibitory DPP‑4.
Nejbezpečnější kombinace vildagliptinu s metforminem je v současné době dostupná i ve formě kombinovaného léčiva. Fixní kombinace těchto léčiv nezvyšuje počet podávaných tablet, čímž natpomáhá compliance pacienta k léčbě. Tato kombinace má synergický a komplementární efekt. Metformin zvyšuje koncentraci celkového i aktivního GLP‑1 a gliptin pomocí blokády DPP‑4 (po celých 24 hodin) taktéž zvyšuje koncentraci GLP‑1. Výsledný účinek na zlepšení kompenzace diabetu je při této kombinaci větší než pouhý součet jejich efektů v monoterapii. Velmi výhodné je nasadit tuto kombinaci časně, neboť se tím prodlouží doba, po kterou není potřeba nasadit novou léčbu – snižuje se kumulativní pravděpodobnost selhání léčby (potvrzeno studií VERIFY). Prodloužením doby s velmi dobrou kompenzací diabetu se zpomaluje progrese diabetu a nástup pozdních komplikací. Čím déle se podaří udržet dobrou kompenzaci, tím se jednoznačně sníží počet těchto pozdních komplikací. Rozdíly ve vzniku komplikací mohou činit až desítky let.
Závěr
Gliptiny jsou významným obohacením pro terapii diabetu 2. typu. Výhodou vildagliptinu oproti ostatním glipinům je jeho kratší poločas, což ho činí ideálním do kombinace s metforminem, jelikož se může podávat dvakrát denně bez navýšení počtu tablet, a tím překryje celodenní dávku. Inhibitory DPP‑4 jsou vysoce účinná perorální antidiabetika. Pro volbu vildagliptinu svědčí objektivní (evidence‑based) data z klinických studií, nepřítomnost významných nežádoucích účinků (prakticky neexistují data o negativních dopadech), dobrá klinická zkušenost, nedochází ke zvýšení hmotnosti, jeho podání nezatěžuje pacienty rizikem rozvoje hypoglykémie. Prokázán je taktéž pozitivní vliv na jaterní steatózu a jeho kardiovaskulární bezpečnost. Nejčastěji se podává v kombinaci s metforminem, ale lze ho užívat i v monoterapii (např. při intoleranci či kontraindikacích metforminu či sulfonylurey a jejích derivátů).