Přeskočit na obsah

Kombinační léčba arteriální hypertenze z hlediska dlouhodobé prognózy

Kombinační léčbě, která se stává základním přístupem v terapii arteriální hypertenze (AH), se v rámci letošního XX. sympozia arteriální hypertenze 6. dubna 2022 ve své přednášce věnoval prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., z II. interní kliniky LF UK a FN v Plzni.

Kombinační léčba, zejména využívání fixních kombinací, je v současné době doporučována hned z několika důvodů. K těm nejdůležitějším patří lepší adherence k léčbě, rychlejší dosažení cílového krevního tlaku (TK) a s tím související pokles hospitalizací a zdá se i pokles kardiovaskulárních (KV) příhod.

Již před 15 lety, v roce 2007, se do evropských guidelines dostalo doporučení používat kombinace léků, i když tehdy jen u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Současná strategie léčby hypertenze vychází z guidelines ESC/ESH z roku 2018, kde je kombinační léčba pomocí dvou přípravků doporučena již v prvním kroku, včetně uvedení skupin léků:

  • 1. krok: ACEI nebo ARB + BKK nebo diuretikum
  • 2. krok: ACEI nebo ARB + BKK + diu­re­ti­kum

Monoterapie je doporučena jen u pacientů se systolickým krevním tlakem pod 150 mm Hg s nízkým KV rizikem a dále u křehkých starších nemocných, kde je léčbu potřeba zahajovat obzvlášť opatrně. Tato doporučení se odrážejí i v praxi, což dokládají i data české studie MONICA, podle níž se antihypertenzní léčba v ČR za posledních téměř 25 let významně změnila. Zatímco v roce 1997–1998 bylo monoterapií léčeno 51,2 procenta hypertoniků, v roce 2016–2017 to bylo jen 35,6 procenta. Naopak používání kombinace tří a více léků za toto období vzrostlo ze 17,3 procenta na téměř 44 procent.

„I to má výrazný vliv na významné zlepšení kontroly hypertenze, k němuž v posledních letech v ČR dochází,“ uvedl prof. Filipovský s tím, že jisté dnes je nejen to, že je potřeba léky kombinovat, ale víme i které konkrétní přípravky. Dat zaměřených na tuto oblast je dnes již mnoho. Po roce 2000 bylo publikováno několik zásadních studií, srovnání dvou strategií léčby hypertenze se věnovaly např. randomizované studie LIFE, INVEST, VALUE, ASCOT nebo ACCOMPLISH.

Za důležitou označil prof. Filipovský studii ACCOMPLISH (u pacientů s hypertenzí a vysokým KV rizikem), která prokázala, že kombinace benazeprilu s amlodipinem je výrazně lepší než kombinace benazeprilu s HCHT. V první skupině také došlo k výrazně většímu ovlivnění KV parametrů. Další důležitou studií byla studie ASCOT, která byla zásadní tím, že porovnala podávání tehdy nejklasičtější kombinace atenololu s bendroflumethiazidem nebo bez něj a kombinaci amlodipinu s perindoprilem nebo bez něj.

Kombinace RAS s diuretikem

Efektivita podávání blokátoru renin‑angiotensinového systému (RAS) spolu s diuretikem byla ověřena již řadou dlouhodobých studií. Kombinace inhibitoru ACE (ACEI) s diuretikem byla hodnocena např. v klinické studii PROGRESS, která jako první sledovala efekt snížení TK po prodělané CMP. Léčba byla zahájena perindoprilem, pokud ji nemocní v průběhu čtyř týdnů tolerovali, byli randomizováni do dvou větví: aktivní léčby (perindopril v dávce 4 mg/den s možností přidat indapamid 2,5 mg/den) či placeba. Kombinovanou léčbu mělo nakonec 58 procent pacientů, ostatní dostávali jen monoterapii perindoprilem. Zatímco samotný inhibitor ACE nevedl k dostatečnému snížení rizika recidivy CMP, v kombinaci s diuretikem došlo ke snížení rizika o 43 procent.

„Diuretika snižují TK tím, že navozují vyšší ztráty sodíku a vody. Kromě přímého účinku na intravaskulární tekutinu mají tyto děje také druhotný efekt v tom, že vyplavují nadbytečnou vodu a sůl z cévní stěny, ta se tím stává pružnější. Ztráty sodíku ovšem vedou k aktivaci systému renin‑angiotensin‑aldosteron, a ten je pak účinně blokován,“ vysvětluje prof. Filipovský. I proto se tato kombinace zdá být vhodná zejména pro starší pacienty, jejichž hypertenze je citlivá na přívod soli a TK dobře reaguje na léčbu diuretiky, která organismu pomohou vyrovnat se se solnou náloží.

Kombinace RAS s antagonisty vápníku

Nejperspektivněji se v současné době jeví kombinace RAS s antagonisty vápníku. Zásadní přelom v používání této kombinace přinesla randomizovaná studie z roku 2005 ASCOT BPLA s téměř 20 000 pacienty, která byla zaměřena na hypertoniky s vysokým kardiovaskulárním rizikem (nejméně tři další rizikové faktory nebo diabetes). V jednom rameni byl podáván amlodipin ± perindopril, ve druhém atenolol ± bendroflumethiazid. Medián sledování byl 5,5 roku. I když rozdíl mezi TK byl poměrně malý, významný byl rozdíl v cílových parametrech. Pacienti léčení amlodipinem, případně s přidáním perindoprilu, měli o 23 procent nižší výskyt CMP a o 16 procent méně kardiovaskulárních příhod a koronárních intervencí. Významně u této skupiny poklesla i celková mortalita, a to o 11 procent.

V roce 2018 vyšla po 16 letech vyhodnocená mortalita studie ASCOT ve studii ASCOT Legacy, kde se podařilo zpracovat data 8 500 hypertoniků zařazených do studie ASCOT ve Velké Británii. „Ukázalo se, že ještě po 16 letech byla významně nižší mortalita na cévní mozkové příhody, a to o 29 procent ve skupině léčené amlodipinem s perindoprilem nebo bez něj. V roce 2021 bylo publikováno 20leté sledování této kohorty z Velké Británie, kde se podařilo propojit data z populačního registru se systémem elektronických lékařských zpráv, díky čemuž bylo možno sledovat nejen úmrtnost, ale také nemocnost z různých příčin. I zde se rozdíly v obou skupinách potvrdily a počet fatálních i nefatálních příhod byl významně snížen i po tak dlouhé době, přičemž největší rozdíl ve prospěch kombinace amlodipinu s perindoprilem nebo bez něj byl zaznamenán u CMP, ale také u koronárních příhod a fibrilací síní.

Studie ASCOT BPLA také ukázala příznivý vliv kombinace amlodipinu s perindoprilem nebo bez něj oproti léčbě atenololem s bendroflumethiazidem nebo bez něj na metabolické a hemodynamické faktory ovlivňující výskyt primárního cílového ukazatele v průběhu fáze s randomizovanou léčbou. Léčba amlodipinem s perindoprilem nebo bez něj vedla k významně vyššímu nárůstu HDL cholesterolu, naopak k menšímu růstu kreatininu a glykémie (vše p < 0,0001). Navíc o celých 30 procent při této léčbě klesla incidence diabetu. Zaznamenán byl pokles systolického TK, aniž by došlo ke snížení tepové frekvence. Výsledky studie CAFE (podstudie ASCOT BPLA) u 2 199 jedinců také poukázaly na to, že kombinace ACEI a blokátoru kalciových kanálů vedla k výraznějšímu poklesu centrálního systolického TK.

V rámci studie ASCOT BPLA byla pozornost věnována i dalšímu důležitému faktoru, kterým je variabilita systolického krevního tlaku měřeného během klinických návštěv. Ta se ukázala být silným prediktorem prognózy, např. variabilita STK v 10. decilu zvyšovala riziko CMP 3,25krát (p < 0,0001). Všechny parametry variability byly významnější u mladších jedinců a u pacientů s nižšími hodnotami TK.

Hypertonická paměť u kombinace RAS s BKK

Jak prof. Filipovský upozornil, za povšimnutí stojí, že rozdíl v prognóze, přetrvávající po skončení randomizované léčby, byl zjištěn i v jiných studiích u hypertenze, např. studii SHEP a zejména Syst‑Eur, které testovaly aktivní léčbu proti placebu.

Určitou paralelu lze podle něho najít v kohortě pacientů s diabetem, kde např. studie DCCT poukázala na existenci určité „glykemické paměti“. Téměř 1 500 pacientů s diabetem 1. typu bylo randomizováno ke standardní nebo intenzivní léčbě (inzulin min. 3× denně, HbA1c pod 6,05 %) a sledováno ve fázi randomizované léčby 6,5 roku. Dalších 11 let probíhalo prodloužené sledování. Pokud jde o glykovaný hemoglobin, v době ukončení randomizované fáze dosahovala výrazně lepších hodnot skupina na intenzivní léčbě, po 11 letech sledování se rozdíly opět vyrovnaly. Rozdíl ve výskytu KV příhod, který činil 42 procent (p < 0,02), se zachoval po celé sledované období. Nejsilnější determinanta tohoto rozdílu byl pokles HbA1c v první fázi studie.

Zatímco u „glykemické paměti“ má dobrá kontrola glykémie velký význam na začátku nemoci, v období rozvinutých komplikací je její význam snížen. Jednou z hypotéz je, že endotel již s rozvojem komplikací není schopen reagovat na zvýšenou nebo sníženou glykémii. „V tomto kontextu si můžeme klást otázku, zda existuje také něco jako ‚hypertenzní paměť‘. Víme, že časnou léčbou vhodnými antihypertenzivy a jejich kombinací ovlivníme řadu faktorů, které určují závažnost hypertenze a jejích komplikací. Jedná se nejen o nárůst glykémie, renálních parametrů, lipidového spektra, ale i o vzestup tepenné tuhosti, nárůst periferního i centrálního TK nebo variabilitu krevního tlaku a další faktory,“ uvedl prof. Filipovský.

Jak shrnul, kombinační léčba je vhodná od samého počátku léčby hypertenze. „Zásadní je, které léky do kombinace užijeme. Kombinace blokátorů kalciových kanálů s inhibitorem ACE se jeví jako velmi výhodná pro nemocné s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod. Přestože neznáme přesné mechanismy, můžeme konstatovat, že výhodnost přetrvává oproti kombinaci betablokátoru a thiazidového diuretika dlouhá léta,“ uzavřel prof. Filipovský

Sdílejte článek

Doporučené

Opomenutá předcovidová varování

3. 10. 2022

Pandemie covidu‑19 se stala svým rozsahem a dopadem zatím největší globální zdravotní krizí 21. století, která svět výrazně zaskočila. Nemuselo k…