Kombinovaná transplantace jater a ledviny: léčba primární hyperoxalurie typu 1
Primární hyperoxalurie typu 1 je vrozené autosomálně recesivní metabolické onemocnění, které se projevuje deficiencí enzymu alanin-glyoxalát aminotransferázy (AGT). Porucha funkce AGT má za následek akumulaci glyoxalátu a vyšší produkci oxalátu a glyoxalátu, která má za následek vznik hyperoxalurie a acidurie. Klinickým důsledkem této metabolické poruchy je progresivní nefrokalcinóza na podkladě tvorby kalcium-oxalátů. Ta vede v konečném důsledku k nezvratnému selhání funkce ledvin. Klesne-li glomerulární filtrace pod 20 ml/min, dochází k ukládání depozit kalcium oxalátu do řady tkání (kostí, chrupavek, svalů, sítnice, srdce, cév a nervů). Léčba hemodialýzou bohužel situaci neřeší, a to proto, že tato léčba neovlivní efektivní clearance oxalátů. Děti s tímto onemocněním mají často poruchy růstu. Její patogeneze je často multifaktoriální, určitě se na ní podílí urémie, ale také depozice oxalátů v kostech a chrupavkách vedou ke vzniku deformit dolních končetin a rovněž k poškození proliferace chondrocytů.
V posledním desetiletí se kombinovaná transplantace jater a ledvin stala standardním léčebným postupem v léčbě dětí i dospělých postižených primární hyperoxalurií typu 1. Samotná transplantace ledvin je u tohoto onemocnění neúspěšná, protože dochází velmi rychle ke ztrátě funkce štěpu z důvodů rychlého vzniku nefrokalcinózy. Dosud nejsou k dispozici údaje o tom, zda kombinovaná transplantace vede i k úpravě poruch růstu u dětí. Cílem této studie proto bylo sledovat růst u 24 dětí, které v posledních 15 letech v devíti evropských centrech podstoupily kombinovanou transplantaci.
Všechny děti v této retrospektivní studii podstoupily kombinovanou transplantaci do svého 16. roku věku, v jednom případě byla nejdříve transplantována játra a až následně ledvina od žijícího dárce. Nemocní byli sledováni průměrně po dobu pěti let a byli léčeni imunosupresí založenou na kalcineurinovém inhibitoru se steroidy, u 20 nemocných byl navíc použit mykofenolát mofetil nebo azathioprin. Dva nemocní podstoupili retransplantaci jater. Autoři této studie zjistili, že vylučování oxalátů zůstalo v prvním roce po transplantaci u většiny nemocných zvýšené. V celé kohortě transplantovaných se výška od výkonu do poslední kontroly zvýšila o 0,31 SD (odpovídající růstu zdravých vrstevníků). Medián výšky přepočítané na dospělý věk byl u chlapců 167 cm a u dívek 158 cm. Ačkoli se průměrná výška zvýšila, pouze jeden nemocný dosáhl po transplantaci normální výšky podle věku a pohlaví. Mnohorozměrová analýza odhalila, že růst po transplantaci nebyl ovlivněn žádným z těchto faktorů: preemptivní transplantace, pohlaví, přítomnost jaterní dysfunkce, věk manifestace onemocnění, růst před transplantací, délka dialyzační léčby nebo věk, kdy byla dialýza zahájena a hladiny oxalátů po transplantaci.
Tato studie prokázala, že kombinovaná transplantace jater a ledviny nevede v pravém slova smyslu ke zlepšení růstu nemocných s primární hyperoxalurií typu 1. Je tedy třeba více využít možností směřujících ke zlepšení růstu těchto nemocných před transplantací i po ní, jakými jsou terapie rekombinantním růstovým hormonem, preemptivní transplantace nebo imunosupresivní protokol bez kortikoidů.
Komentář
Autor: Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc.
Primární hyperoxalurie typu 1 (PH1) je vzácné vrozené onemocnění způsobené nedostatečnou funkcí jaterního enzymu alalin- glyoxalát aminotransferázy (AGT, AGXT) v peroxisomech. Tento enzym se uplatňuje v detoxifikaci glyoxalátů. U lidí vede porucha tohoto enzymu ke zvýšené konverzi glyoxalátů na oxaláty, které jsou eliminovány z těla ledvinami. U nemocných s PH1 jsou vylučovány ledvinami oxaláty v nadměrném množství, a proto dochází k progresivnímu renálnímu selhání z důvodů depozic kalcium oxalátů v parenchymu a kalichopánvičkovém systému. Poté, co je kapacita ledvin k ukládání kalcium oxalátů vyčerpána, dochází k jejich depozici v dalších tkáních, což nakonec vede k invalidizaci a smrti nemocných. PH1 je ve svých klinických projevech velmi heterogenní onemocnění. Je to proto, že existuje více typů mutací genu pro AGT. Například u třetiny nemocných je lokalizován AGT v mitochondriích místo v peroxisomech. Čtyři mutace jsou častější a podílejí se na polovině případů. Některé mutace jsou typické pro jednotlivá etnika, jiné jsou zase přítomny v různých populacích (Coulter-Mackie, 2005). V poslední době je prováděn intenzivní výzkum genetických variant nemocných s PH1. Bylo tak zjištěno, že homozygoté by v genetické variantě I244T mohli profitovat z léčby betainem, který má určitou enzymatickou aktivitu (Santana et al., 2003). Zatím ale jedinou účinnou léčbou je kombinovaná transplantace jater a ledviny. Ukazuje se, že čím dříve je transplantace provedena, tím jsou vyhlídky nemocných lepší. Na druhou stranu jde o mladé nemocné a dlouhodobé přežívání transplantovaných jater i ledviny není nekonečné. Často jsou nemocní indikováni ke kombinované transplantaci až za situace, kdy jsou léčeni hemodialýzou a mají další, převážně kostní a kloubní depozita, která je dále invalidizují. Je tomu tak asi proto, že tito nemocní mají zcela normální jaterní funkce a jejich jedinou potíží je nefrokalcinóza. Náhrada jater, která jsou deficientní pouze v jednom jediném enzymu, tak představuje jisté dilema. Na druhou stranu, čím dříve se kombinovaná transplantace provede, tím jsou vyhlídky nemocných, včetně růstu, lepší.
Protože jde o onemocnění, které může mít rozličné projevy, je třeba na ně myslet především u mladých nemocných, kteří trpí od dětství nefrolitiázou. V našem centru před dvěma měsíci podstoupil transplantaci právě takový nemocný. I když bylo na PH1 pomýšleno, nebyla ani po specializovaném vyšetření tato diagnóza zjištěna. Pro průkaz PH1 je totiž nutné vyšetřit přítomnost mutací genu pro AGT, a to je možné zatím v zahraničí. Uvedený nemocný, kterému je 19 let, neměl žádnou extrarenální manifestaci onemocnění. Po transplantaci u něj došlo k rozvoji diurézy, ale funkce štěpu nikdy nenastoupila. Opakované biopsie prokázaly vždy jen akutní tubulární nekrózu. V rebiopsiích byly ale přítomny stále četnější nápadné krystaly, což je obraz nevysvětlitelný žádným imunologickým dějem. Pravděpodobně šlo o PH1, ale definitivní průkaz poskytne až vyšetření mutací genu pro AGT. V tomto roce podstoupil kombinovanou transplantaci jater a ledviny v našem centru nemocný s PH1, která byla zjištěna na Klinice nefrologie VFN. Kromě selhání ledvin již trpěl významnými deformitami kostí a kloubů a jediným řešením byly denní dialýzy. Po kombinované transplantaci se funkce obou štěpů rozvinula okamžitě. Ještě týden nemocný podstupoval hemodiafiltrace s cílem zmírnit možnou tvorbu kalcium oxalátových krystalů. Dosavadní průběh je po kombinované transplantaci příznivý.
I když je PH1 vzácné onemocnění, smyslem tohoto komentáře bylo upozornit na jeho možný výskyt u dětí nebo mladých nemocných s nefrolitiázou nebo nefrokalcinózou. Izolovaná transplantace ledviny je u nich přímo kontraindikována a situaci dosud řeší včasná kombinovaná transplantace jater a ledviny. Podávání deficitního enzymu je bohužel zatím léčbou (snad nedaleké) budoucnosti.
Plnou verzi článku najdete v: Postgraduální nefrologie 4/2006, strana 63
Zdroj: