Komentář - Intenzivní snižování koncentrace LDL cholesterolu v rámci primární prevence ischemické choroby srdeční
Základní tezí komentovaného článku je úvaha, že snížení kardiovaskulárního rizika bude dosaženo výraznějším snížením hodnot proaterogenního LDL cholesterolu, a to < 2,6 mmol/l. V textu je zcela správně odkazováno na řadu studií, které doporučují řešení rizikových parametrů kardiovaskulárních onemocnění komplexně (Interheart, ASCOT-LLA).
Ve studii ASCOT-LLA, tedy v lipidové větvi studie bylo snížením LDL cholesterolu na 2,3 mmol/l/ dosažena redukce rizika kardiovaskulárního výsledného ukazatele o 36 %. Podobně pozitivní výsledek přinesla čerstvě publikovaná studie ALLIANCE1 u pacientů se stabilizovanou ischemickou chorobou srdeční ve věku 65–78 let, kteří byli oproti „obvykle“ léčené větvi titrováni buď na hodnotu LDL < 2,27 mmol/l, nebo na dávku 80 mg atorvastatinu. V důrazněji léčené skupině došlo i v těchto věkových kategoriích po 4,5 roce léčby k poklesu sledovaných ukazatelů: všech kardiovaskulárních příhod (RR 0,73) nefatálního IM (RR 0,43) a kombinace kardiálního úmrtí a nefatálního IM (RR 0,48).
Snížení koncentrace LDL cholesterolu je primárním cílem všech současných doporučení pro léčbu dyslipidémií a prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Doporučení NCEP-ATP III jsou shodná s českými a požadují výraznější redukci LDL cholesterolu, zvláště v sekundární prevenci. Některá doporučení ke snižování hodnot LDL v sekundární prevenci se nyní blíží až k hodnotám vpravdě novorozeneckým, a to k hranici 1,8 mmol/l,2 doporučení česká z roku 2007 hovoří o hranici 2,0 mmo/l v případě existence kardiovaskulárního onemocnění.
Bude vhodné trvat na dalším snižování LDL cholesterolu, nebo je nutno hledat cestu jinudy? Je obecně známo, že podání statinů v účinných dávkách a v zásadě bez ohledu na prvotní hodnoty celkového a LDL cholesterolu snižuje kardiovaskulární riziko v průměru zhruba o 30 %. Ve studiích primárně preventivních bylo riziko první koronární příhody významně sníženo, např. ve studii AFCAPS/Tex CAPS) kleslo o 37 % (RR 0,63) a ve studii CARDS s atorvastatinem o 37 % (RR 0,63). V sekundární prevenci relativní riziko po léčbě rovněž kleslo, např. ve studii CARE s pravastatinem bylo 0,77 (pokles o 23 %), ve studii 4S se simvastatinem 0,68 (pokles o 32 %) a ve studii LIPID s pravastatinem 0,75 (pokles o 25 %).
Ve studii HPS (Heart Protection Study) se simvastatinem v dávce 40 mg byla zjištěna redukce rizika u vysoce rizikových osob bez jakéhokoli patrného vztahu k výchozím hodnotách LDL cholesterolu, a to v kohortách osob s LDL < 3 mmol/l, v rozmezí 3–3,5 mmol/l a > 3,5 mmol/l. Podobné výsledky přinesla u diabetiků studie CTT (Cholesterol Treatment Trialists, viz dále), kdy ve stejných kohortách jako ve studii HPS, stanovených dle koncentrace LDL cholesterolu, bylo dosaženo prakticky stejných poklesů rizika bez závislosti na výchozí hodnotě LDL cholesterolu (u LDL < 3 mmol/l po léčbě pokles RR o 21 % , 3–3,5 mmol/l o 18 % a > 3,5 mmol/l o 22 %). Ve studii PROCAM7 bylo ale zjištěno, že při již dosažených koncentracích LDL cholesterolu je dále mortalita a morbidita závislá především na hodnotách HDL cholesterolu.
Ve studii TNT vedlo navýšení dávky atorvastatinu z 10 na 80 mg k dalšímu snížení rizika „jen“ o dalších 22 % a koncentrace LDL cholesterolu, kterou sníží 10 mg atorvastatinu o 37 % se osminásobným navýšením dávky snížila již „jen“ o dalších 18 %. Navýšení dávky se zde ale vůbec nedotklo koncentrací HDL cholesterolu! Tentýž výsledek přinesla studie ASCOT-LLA, kdy po třech letech léčby atorvastatinem nedošlo k žádné změně v koncentracích HDL cholesterolu, zatímco LDL cholesterol poklesl o 28 %. Léčba pro pacienty přinesla snížení rizika na 0,56, pokud neměli diabetes; pokud jej měli, pak jen na 0,84!3 Toto zjištění zcela koresponduje s výsledky metaanalýzy klinických studií se statiny u 18 700 diabetiků (CTT), kde riziko úmrtí ze všech vaskulárních příčin bylo sníženo o 13 % (RR 0,87) a riziko velkých vaskulárních příhod o 21 % (RR 0,79). Co tedy udělat se zbylými 50 až 80 % pacientů? Nemusíme si více všímat koncentrací HDL cholesterolu a triglyceridů? A nebude řešením pouze kombinační léčba?
Hovoříme o reziduálním kardiovaskulárním riziku (v jeho lipidové složce) a o osobách, které mají dyslipidémii spojenou nejspíše s metabolickým syndromem a s diabetem 2. typu. V populaci starší než 65 let je prakticky u poloviny osob přítomen metabolický syndrom (NHANES III). Diabetiků 2. typu máme u nás v současné době 800 000. Jde tedy v primární prevenci zhruba o dva miliony osob se specifickou formou dyslipidémie. Tato dyslipidémie je charakterizována nízkou koncentrací HDL cholesterolu, vyšší koncentrací triglyceridů a vyšším procentem malých denzních LDL částic, přičemž celkový LDL cholesterol nemusí být příliš zvýšen.
Množství malých denzních LDL částic je spojeno s vyšší koncentrací triglyceridů a A poB lipoproteinu. Riziko zvýšeného výskytu malých denzních LDL částic spočívá v jejich snadné oxidovatelnosti a ve snadném průniku do cévní stěny. Stude CASTEL (Cardiovascular Study in the Elderly)4 zjistila, že koncentrace triglyceridů v nejvyšším kvintilu u žen zvyšuje riziko smrti na ICHS 2,45krát, a pokud tyto ženy mají současně nízkou hodnotu HDL cholesterolu, pak 3,81krát. Koncentrace LDL cholesterolu neměla u žen prediktivní hodnotu. U mužů byl naopak nezávislým rizikovým faktorem LDL cholesterol, nikoli triglyceridy ani HDL cholesterol.
Ve studii WISE5 byl u žen se suspektní srdeční ischémií nejsilnějším nezávislým prediktorem mortality poměr triglyceridů a HDL s relativním rizikem 1,54 pro kardiovaskulární onemocnění a pro všechny formy mortality.
Zajímavá je studie SMART,6 která byla provedena u pacientů v sekundární prevenci ICHS, u nichž byl potvrzen metabolický syndrom. V modelu I zde byli pacienti zkoumáni podle jednotlivých složek metabolického syndromu (tj. v lipidové složce byl přiřazen jen HDL cholesterol a triglyceridy), a to dle kritérií NCEP, revidovaných NCEP (glykémie > 5,6 mmol/l) a IDF (obvod pasu 80 cm u žen a 94 cm u mužů). V modelu II byly jako další rizikové faktory přidány LDL cholesterol a kuřáctví (tab. 1). Kupodivu, kardiovaskulární riziko pacientů po přiřazení těchto dvou zásadních rizikových faktorů bylo nižší. Méně významné rozdíly ve skupině řazené dle IDF definice odpovídají tomu, že tato skupina je méně riziková s ohledem na přísnější kritéria obvodu pasu (tj. jsou zde osoby s méně zjevnou centrální obezitou než v ostatních skupinách).
Není nezajímavé, že podobných výsledků bylo dosaženo ve studii PROCAM. 7 Zde vysoké hodnoty celkového a LDL cholesterolu zvýšily samozřejmě mortalitu (dvojnásobně), ale nízké hodnoty celkového cholesterolu a LDL u kuřáků mortalitu rovněž zvyšovaly. Ve Framingham Offspring Study bylo 3 300 osob bělošského původu sledováno 15 let a jednotlivým parametrům lipidového spektra bylo pak dle výskytu u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním přepočtena jejich rizikovost.
Nepříliš výrazné riziko bylo přiřazeno celkovému (RR 1,11) a LDL cholesterolu (RR 1,11), rizikovějším se jeví non-HDL cholesterol (RR 1,22), je zde zřetelný protektivní účinek HDL cholesterolu (RR 0,71) a ApoA-1 (nosič HDL) s RR 0,81, nejlepší predikci nacházíme u ApoB (RR 1,37), a indexů celkový/HDL cholesterol (RR 1,37), LDL/HDL cholesterol (RR 1,35) a ApoB/apoA-1 (RR 1,39). Je to proto, že tyto poměry lépe vyjadřují dynamiku potenciálního aterogenního procesu než izolované hodnoty samotných jednotlivých aterogenních lipidů. Záleží totiž velmi na hodnotě HDL a jeho schopnosti zajistit reverzní transport cholesterolu.
Pokud je LDL cholesterol zvýšený a hodnota HDL dobrá, a tedy index LDL/ HDL je nízký, aterogenní účinek LDL cholesterolu se nemůže tolik uplatnit.8
U pacientů s vyšší koncentrací triglyceridů i přes snížení LDL pod 1,8 mmol/l zůstává riziko smrti a IM vyšší o 56 %9 a u pacientů s nižším HDL vyšší o 39 %.10 Jako naprosto nutné se tedy jeví kromě prvotního léčebného cíle, a tím jistě zůstane LDL cholesterol, nejméně ve druhém kroku atakovat farmakologicky i hodnoty HDL cholesterolu a triglyceridů. Zde již pak ke statinu musíme přidat buď fibráty, nebo niacin, který ovšem doposud v ČR na trhu není dostupný.
Na vhodně cílenou kombinační léčbu poukazují i zcela recentní data při porovnání dopadu léčby kombinací fluvastatin/ fenofibrát vs. simvastatin/ezetimib u pacientů s metabolickým syndromem.
Kombinace fluvastatin/fenofibrát byla významně účinnější u pacientů s vyšším počtem malých denzních LDL částic, kdy více snížila koncentraci triglyceridů a zvětšila objem LDL oproti kombinaci simvastatin/ezetimib, která více snížila celkový cholesterol a celkový LDL spíše u skupiny pacientů s menším procentem malých denzních LDL částic. Koncentrace HDL cholesterolu pak byla v kombinaci simvastatin/ezetimib zvýšena rovněž jen v této skupině. Pro metabolický syndrom se jeví jako zřetelně účinnější kombinace statin/fibrát.11
Závěrem je třeba dodat, že rizikovost pacientů je nutno hodnotit komplexně a že není možné se soustředit na jediný rizikový faktor, byť značně významný a obecně uznávaný. Rizikovost pacientů je násobkem řady rizik, včetně hypertenze, hodnoty inzulinu a citlivosti k němu, glykémie, prozánětlivých a prokoagulačních změn atd. Řadu těchto změn pozitivně ovlivní statiny, zřejmě podstatnou měrou i díky svým nelipidovým účinkům (kupř. zánět), ale to k dosažení uspokojivé účinnosti léčby zřejmě nemůže stačit.
Zdroj: Medicína po promoci