Komentář - Intenzivní snižování LDL cholesterolu a důkazy k léčbě ezetimibem

Psát komentáře je těžké. V zásadě jsou možné dva přístupy. První je výrazem velké sebedůvěry komentujícího, který se domnívá, že jeho pár řádků je pro čtenáře důležitějších než výsledky podrobných analýz a často mnoha let práce a zkušeností, které jsou prezentovány v původních, komentovaných sděleních. Druhý přístup je pokorným pokusem o syntézu, analýzu a výběr toho nejdůležitějšího z předložených sdělení a vytvoření jakéhosi „executive summary“, snad i zařazeného do lokálních souvislostí a domácích zkušeností. Rád bych se přiklonil k druhému přístupu, v daném případě je však situace trochu komplikovaná. V prvé řadě je současně uveřejněn skvělý editorial neméně skvělého a renomovaného odborníka Evana Steina, který na mnohé otázky jednoznačně odpovídá a vyvozuje poměrně jednoznačné závěry. V druhé řadě pak možná jde o zbytečné články. Proč?

V poslední době stále zpochybňujeme to, že 2 + 2 = 4 a pak hledáme důkazy pro to, že tomu tak skutečně je. Základem prostě je fakt, že LDL cholesterol představuje zásadní rizikový faktor rozvoje aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění. Snižování LDL cholesterolu pak představuje jeden z nejvýznamnějších přístupů v preventivní kardiologii obecně. Samozřejmě, že v každodenní praxi (nejen v ovlivnění LDL cholesterolu) budeme preferovat jako první volbu léčbu, podpořenou robustními daty z intervenčních studií (v našem případě statiny). Tam, kde však nedosahujeme cílových hodnot, využijme možnosti, které nám nabízí kombinační léčba s moderními, nedávno vyvinutými a účinnými léky, mezi něž určitě patří i ezetimib (nebo pryskyřice, na které někdy neprávem zapomínáme). Ale postupně.

V současnosti by opravdu nemělo být pochyb o tom, že výrazné snížení LDL cholesterolu vede ke zlepšení celé řady významných „tvrdých“ parametrů, jako je výskyt infarktů myokardu, kardiovaskulární úmrtnosti nebo dokonce úmrtnosti celkové. Zobrazovací metody pak dokonce demonstrují nejen zastavení progrese aterosklerózy, ale prokazují regresi již vyvinutého aterosklerotického procesu. Potvrdila to celá řada studií především v posledních letech, ale ke stejným závěrům dospěla již velmi dávno např. „cholestyraminová studie“, která právě nyní slaví čtvrt století od publikace výsledků. Ale i první statinová studie „4S“ slaví půlkulaté výročí.

Je to již 15 let od okamžiku, kdy bylo v této prioritní statinové intervenční studii jednoznačně prokázáno, že snížení LDL cholesterolu simvastatinem vede nejen ke snížení kardiovaskulární morbidity, ale i mortality a dokonce mortality celkové. Od té doby pak celá řada studií, které nechci jednotlivě probírat a opakovat, prokázala platnost hypotézy „čím více, tím lépe“, tedy čím více se podaří snížit koncentraci LDL cholesterolu, tím větší je redukce kardiovaskulárního rizika, dokumentovaná poklesem morbidity i mortality (obr. 1). Samozřejmě bychom pro argumentaci o významu LDL cholesterolu a jeho snižování v prevenci kardiovaskulárních onemocnění mohli využít studie epidemiologické (od Framinghamské až po MRFIT, PROCAM a mnohé další). Ostatně mnohé z toho bylo uvedeno i v komentovaných článcích i zmíněném editorialu.

Podívejme se však na tři okruhy, které byly zmíněny jen okrajově, nebo nebyly uvedeny vůbec. Nepochybuji ani v nejmenším o tom, že statiny jsou jedny z nejúžasnějších léků, které má současná medicína k dispozici. Nejsem ale příznivcem vyzdvihování významu „ne- lipidových, pleiotropních“ účinků a snižování významu redukce LDL cholesterolu. Dokumentujme si tento názor na třech příkladech.

Studie u nemocných (především s těžkou familiární hypercholesterolémií) léčených LDL-aferézou jednoznačně prokázaly regresi aterosklerotického procesu. Důvodem je masivní snížení LDL cholesterolu. Sami jsme prokázali po LDL-aferéze snížení zánětlivých parametrů (CRP i PAPP-I) i markerů endoteliální dysfunkce (adhezivní molekuly ICAM, VCAM), což je však rozhodně sekundární.

Stařičká studie POSCH prokázala význam snižování LDL cholesterolu chirurgickou metodou ileálního bypassu. A opět, dramatický pokles LDL cholesterolu byl provázen statisticky významným poklesem kardiovaskulárních příhod. Tyto výsledky v současné době potvrzují do značné míry i výsledky tzv. „metabolické chirurgie“ – využívané původně v léčbě obezity a nyní stále častěji k ovlivnění komplexního kardiometabolického rizika.

Za asi nejpádnější důkaz pro „lipidovou, LDL hypotézu“ z poslední doby považuji především studie, které se zabývají významem účinku enzymu PCSK-9 na koncentrace celkového i LDL cholesterolu a v důsledku toho na výskyt kardiovaskulárních onemocnění. Tento enzym ovlivňuje koncentraci LDL cholesterolu; Cohen a spolupracovníci prokázali, že výskyt mutace, která vede ke snížení koncentrace (samozřejmě celoživotnímu) LDL cholesterolu, je spojen s dramatickým poklesem výskytu ICHS o 90 %! Opravdu těžko hledat další vysvětlení a sázet na jakési další „nelipidové“ (jaké?) vlivy (obr. 2).

Přesto, že se zdá být význam maximálního snížení LDL cholesterolu pro naše nemocné jednoznačný, cílových hodnot často nedosahujeme. A dokonce diskutujeme o tom, zda je to nutné, když pacient již nějakou hypolipidemickou léčbu má. Přitom je nutné zdůraznit, že současná česká, evropská i americká doporučení již pracují s cílovými hodnotami LDL cholesterolu 3 mmol/l pro nerizikovou populaci, 2,6 mmol/l pro vysoce rizikovou a u nejrizikovějších nemocných je doporučováno dosažení LDL cholesterolu pod 2,0 mmol/l (resp. 1,8 mmol/l podle NCEP), pokud je to možné.

Pokud je reálné dosáhnout dalšího, významného snížení LDL cholesterolu, budeme k tomu muset využívat kombinovanou léčbu. Základem kombinace bude samozřejmě statin, ke kterému přidáme ezetimib (popř. pryskyřici či niacin).

Jestliže jsou data o snižování LDL cholesterolu tak jednoznačná, proč se vedou diskuse o ezetimibu? Jsme možná poněkud chyceni v síti farmaceutického průmyslu, marketingu a konkurenčního boje. Pokusím se popsat situaci v USA. Díky velmi dobrému marketingu se stal ezetimib u mnoha lékařů lékem první volby, dokonce v monoterapii. A tím opravdu není. Lékem první volby není ani fixní kombinace ezetimibu a simvastatinu, dostupná v USA pod názvem Vytorin. Tento trend přinesl ihned po prezentování neutrálního výsledku studie ENHANCE před dvěma roky své hořké plody ve formě diskusí nejen nad ezetimibem, ale znovu i nad významem snižování LDL cholesterolu (nebo alespoň nad léčbou k přísným cílovým hodnotám). Málo už změnil výsledek studie SANDS, která na rozdíl od studie ENHANCE prokázala pozitivní vliv kombinace ezetimib + statin na intimomediální tloušťku. Není divu, zatímco ve studii ENHANCE byli zařazeni výborně dlouhodobě léčení nemocní, ve studii SANDS bylo u diabetiků opravdu co léčit.

Plané diskuse a vášně přeci jen v současnosti uvedlo do rovnováhy stanovisko FDA, které podpořilo podávání léčby k cílovým hodnotám, a v případech, kde je třeba agresivnějšího postupu, je doporučena kombinovaná léčba. V ČR je situace zcela odlišná. I když sám nejsem zastáncem restrikcí v předepisování léků, v tomto případě budiž omezení „p“ vydané jako kompromis názorů pojišťoven, MZ ČR a odborných společností považováno za racionální ekonomické i odborné stanovisko. V případě, že monoterapie statinem nevede k dosažení cílové hodnoty, je indikována kombinace. A tak je to správně.

Levnější a důkazy z mnohatisícových studií podpořená terapie statiny pokryje většinu nemocných. V obtížnějších situacích u vysoce rizikových nemocných je k dosažení cílové hodnoty indikována kombinace statin + ezetimib.

Zdroj: Medicína po promoci