Komentář - Ivabradin, blokátory kalciového kanálu a beta-blokátory – když tři dělají totéž, není to totéž

Podobu farmaceutické firmy spoluvytváří zajímavé portfolio; dvojnásob to platí, je-li toto portfolio výrazně inovativní.

Selektivní inhibitor kanálu If v sinusovém uzlu – ivabradin – pak jednoznačně splňuje kritéria pro vskutku inovativní lék, neboť je prvním představitelem nové lékové skupiny s negativně chronotropním účinkem – skupiny bradinů.

Indikace ivabradinu vychází z jediného farmakodynamického účinku – ze zpomalení spontánní depolarizace buněk udavatele srdečního rytmu. Výsledný pokles srdeční frekvence o 10–20 % má nepochybný klinický význam: prodloužení diastolické fáze srdeční revoluce zlepší koronární perfuzi levou srdeční komorou a sníží ischemickou zátěž myokardu.

Optimalizace srdeční frekvence proto patří k základním principům léčby u nemocných s anginou pectoris. Ukazuje se, že také u nemocných se srdečním selháním přispívá zpomalení frekvence pod 70/min ke zlepšení energetické bilance a k úpravě hemodynamiky.

Zda se zklidnění srdeční akce odrazí též ve zlepšení prognózy u nemocných s různými typy kardiovaskulárního postižení, je předmětem probíhajících klinických studií. Úprava srdeční frekvence na hodnoty kolem 60/min patří k důležitým postupům v léčbě ischémie myokardu a pravděpodobně též srdečního selhání. Podívejme se proto, jaké máme současné možnosti působení na srdeční akci, neboli co nám nabízí farmakologie v oblasti sinusového uzlu.

Udavatel srdeční frekvence je pod kontrolou humorální i nervovou. Klíčové jsou dva receptory – muskarinový a adrenergní β1. První, bradykardizující, je pod vlivem vagové stimulace, druhý je řízen sympatikem či katecholaminy. Blokáda muskarinového receptoru atropinem je pak zavedeným postupem při reflexní bradykardii u vagové reakce.

Účinnější je stimulace receptoru β1, k ní přistupujeme při srdeční zástavě např. aplikací adrenalinu. Daleko častěji však potřebujeme adrenergní receptor β1 inhibovat, toho docílíme zpravidla podáním kardioselektivních beta-blokátorů.

Vedle zmíněných receptorů je cyklus elekrofyziologických změn v buňkách udavatele rytmu řízen souhrou několika iontových kanálů. První dva jsou kalciové, typ L je přítomen i v jiných tkáních, například v myokardu či ve svalovině cévní stěny, naopak typ T je specificky v buňkách sinusového uzle. Farmakologicky působíme na typ L například verapamilem, na typ T mibefradilem (duálním inhibitorem kanálů typu T a L), event. novějšími blokátory, které jsou ve vývoji.

Blokáda obou kanálů má negativně chronotropní účinek. Draslíkový kanál Ik, jehož aktivace má též bradykardizující účinek, zatím farmakologicky ovlivnit neumíme. Posledním a snad nejzajímavějším je natrio-kaliový kanál typu If, jehož aktivace nevede k hyperpolarizaci membrány, ale naopakk poklesu potenciálu a ke spontánní aktivaci buňky, resp. celého myokardu. Právě tento If kanál inhibujeme bradiny (obr. 1).

Jak je patrno, cest k docílení negativně chronotropního účinku je více. Každý postup, s výjimkou inhibice kanálu If, však je spojen s dalšími farmakodynamickými účinky. Blokáda kalciových kanálů typu L navodí vazodilataci, zpomalí vedení vzruchu převodním systémem a sníží kontraktilitu myokardu.

Verapamil – nejúčinnější bradykardizující lék ve skupině blokátorů kalciového kanálu – má relativně slabý negativně chronotropní účinek, více je vyjádřen účinek na zpomalení vedení vzruchu (negativně dromotropní) a na snížení kontraktility (negativně inotropní). Potenciace dromotropního účinku beta-blokátory (s rizikem vzniku převodních blokád) je důvodem relativní kontraindikace současného podávání verapamilu s beta-blokátory.

Kardiodepresivní účinek verapamilu je natolik významný, že při srdečním selhání zhoršuje prognózu nemocných, a proto je – na rozdíl od ivabradinu a beta-blokátorů – kontraindikován. Vazodilatační účinek blokátorů kalciového kanálu bývá zpravidla vítán, nicméně u nemocného se sklonem k hypotenzi může být další pokles tlaku problémem.

Též selektivní beta-blokátory β1 adrenergních receptorů mají více farmakodynamických účinků: zpomalení tvorby a vedení vzruchu, snížení dráždivosti sekundárních a terciárních center vzruchu, snížení kontraktility a v neposlední řadě metabolický dopad. Bradykardizující účinek je při užití cílových dávek léků větší než u ivabradinu a při aplikaci vyšších dávek beta-blokátorů můžeme docílit i těžké, symptomatické bradyarytmie. Ta může mít podklad v blokádě na úrovni chronotropní či dromotropní.

Z tohoto pohledu je ivabradin bezpečnější, se symptomatickými bradyarytmiemi se setkáváme vzácně. Zpomalení vedení vzruchu však nemusí být vždy nevítaným účinkem. U nemocných s rychlou odpovědí komor při fibrilaci síní či s jinými tachyarytmiemi je velmi výhodný.

Zde ivabradin nemůže beta- -blokátorům ani verapamilu konkurovat. Také pokles dráždivosti kardiomyocytů při léčbě beta-blokátory bývá vítán, elektrická stabilizace myokardu se zvýšením fibrilačního prahu je významným účinkem přispívajícím ke zlepšení prognózy nemocných s akutním infarktem či nestabilní anginou pectoris. Naproti tomu významnou nevýhodou beta- blokátorů je negativní metabolický účinek vyplývající z glykolýzy a lipolýzy.

Zvýšení glykémie a triglyceridémie je nevýhodné zejména u nemocných s diabetem či rizikem vývoje diabetu. Indiferentní chování ivabradinu je v této oblasti významnou výhodou.

Při srovnání tří základních lékových skupin snižujících srdeční frekvenci je patrné, že existují podstatné rozdíly ve farmakologickém účinku. Především je třeba vyzdvihnout absenci účinku ivabradinu na kontraktilitu a vedení vzruchu, na druhé straně však chybí účinek na stabilizaci myokardu. Účinek na krevní tlak záměrně nezmiňuji, ivabradin není antihypertenzivum.

Druhou oblastí, kterou je na omezeném prostoru možno probrat, je otázka lékových interakcí v diskutovaných lékových skupinách. Již byly zmíněny interakce v oblasti farmakodynamické – potenciace negativně dromotropního účinku při kombinaci verapamilu s beta- -blokátory. Tento typ interakcí je předem odhadnutelný a zpravidla se mu vyhneme. Daleko záludnější je však typ interakcí na podkladě polymorfismu metabolických systémů či interference léčiv na těchto systémech, tedy klinicky významných interakcích na úrovni biotransformace léčiv.

Beta-blokátory mají dvojí typ bioeliminace. Hydrofilní beta-blokátory, např. bisoprolol, atenolol či betaxolol, jsou vylučovány bez předchozí konverze přímo ledvinami, jejich interakční potenciál je proto velmi nízký. Lipofilní beta-blokátory, např. metoprolol, nebivolol či carvedilol, jsou nejprve metabolizovány oxidázou CYP2D6, a poté jsou eliminovány játry. Na úrovni CYP2D6 je nutno počítat se dvěma problémy.

Jedním je polymorfismus oxidázy CYP2D6, který u pomalých metabolizátorů vede ke kumulaci léčiva, a naopak u velmi rychlých je účinek výrazně zkrácen. Druhým jsou lékové interakce, kdy inhibitory oxidázy, např. amiodaron či řada antidepresiv, metabolismus lipofilních beta-blokátorů výrazně zpomalují. Naopak induktory, např. dexamethason, jej urychlují.

Verapamil je z hlediska interakcí daleko problematičtější. Biodegradován je exponovaným isoenzymem CYP3A4 a eliminován je transportním systémem glykoproteinu P. Oba systémy jsou verapamilem velmi intenzivně inhibovány. Proto při kombinaci s řadou léčiv – s digoxinem, s některými statiny, antiarytmiky či psychofarmaky – dochází k výrazné kumulaci těchto substrátů. Ivabradin má, co se týče lékových interakcí, profil velmi výhodný. Po transformaci CYP3A4 na aktivní i neaktivní metabolity je z větší části eliminován játry, aktivní metabolit je pak dále substrátem CYP3A4.

Jiné oxidázy či transferázy se metabolismu ivabradinu neúčastní. Z menší, nicméně významné části je ivabradin přímo vylučován ledvinami. Proto při jeho kombinaci s inhibitory CYP3A4, jako jsou např. amiodaron, azolová antimykotika, makrolidová antibiotika, antidepresiva či verapamil, dochází maximálně k dvojnásobnému zvýšení expozice lékem. Induktory CYP3A4, jako je např. třezalka tečkovaná, však expozici ivabradinem výrazně snižují.

Shrneme-li fakta, vidíme, že ač mají všechny tři skupiny významný a klinicky srovnatelný negativně chronotropní účinek, jejich farmakologický profil se výrazně liší. Podobně se setkáváme s výraznými rozdíly na úrovni lékových interakcí. Proto, budeme-li vybírat optimální lék pro našeho nemocného, měli bychom hodnotit i tyto aspekty.

Zdroj: Medicína po promoci