Komentář ke studii CompoSIT‑R
Pacienti s diabetem 1. typu umírali krátce po manifestaci nemoci do té doby, než byl objeven inzulin, který přinesl první zásadní prodloužení života. Druhé skokové prodloužení života pacientů znamenala antibiotika, protože špatně kompenzovaní diabetici 1. typu byli ohroženi zejména smrtícími infekcemi. Třetím skokovým snížením mortality bylo zavedení edukace společně s intenzifikovaným inzulinovým režimem, jehož je edukace nedílnou součástí. A konečně nedávné prodloužení života mají na svědomí statiny, léčba hypertenze a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI).
Proč tento úvod v komentáři o studii zabývající se výsledky terapie diabetiků 2. typu? To pro připomenutí, že v určitých fázích vývoje možností terapie medicína řeší vždy zásadní problém, jehož zvládnutí prodlužuje život nemocným, ale které současně odhaluje nové a nové komplikace u déle přežívajících nemocných. Podobné to totiž bylo s vývojem terapie diabetu 2. typu: nejprve snaha o dosažení asymptomatického stavu, poté řešení kardiovaskulární morbidity a mortality. Reálně je možné prodloužit kvalitní život diabetiků 2. typu na desetiletí. V tom okamžiku se opět dostane do popředí hlavní smysl terapie hyperglykemie – prevence specifických (mikrovaskulárních) komplikací diabetu. V současnosti k těm typickým (nefropatie, neuropatie, retinopatie) můžeme směle zařadit i demenci a diabetickou kardiomyopatii (srdeční selhání).
Význam diabetické kardiomyopatie zvýraznily právě inhibitory SGLT2 (sodium‑glucose transporter‑2) glifloziny. Osmotická diuréza navozená glykosurií po inhibici SGLT2 snižuje riziko srdečního selhání při intenzifikaci terapie i mortalitu jako jeho přímou konsekvenci. Je těžké si představit, že glifloziny mohou specificky ovlivnit zásadním způsobem aterosklerotický proces (vyjma nespecifického vlivu na snížení glykemie). Proto jsou tak úspěšné v diuretiky nedostatečně proléčené populaci diabetiků v sekundární prevenci (empagliflozin ve studii EMPA‑REG OUTCOME) při intenzifikaci terapie inzulinem. Ten retinuje sodík a způsobuje retenci vody tím, že snížením glykemie zruší osmotickou diurézu navozenou hyperglykemií. Proto je ovlivnění mortality méně výrazné ve smíšené populaci bez anamnézy, a naopak s anamnézou kardiovaskulární příhody (kanagliflozin ve studii CANVAS a dapagliflozin ve studii DECLARE).
V začátku onemocnění diabetem 2. typu jsou pacienti ohroženi aterosklerotickými komplikacemi (toto riziko dovedeme velmi dobře snížit) a specifickými komplikacemi (prevencí je normalizace glykemie). Nejsou ohroženi srdečním selháním. Smyslem léčby je tedy prevence aterosklerózy a prevence specifických komplikací – tedy léčba diabetu. Ta by měla být v prvé řadě účinná, bezpečná a s minimálním rizikem nežádoucích účinků. Tyto požadavky velmi dobře splňují metformin, gliptiny, příp. pioglitazon u pacientů s klinicky významnou inzulinorezistencí. Vlastní klinický efekt je modulován adherencí k léčbě, která zase závisí zejména na nežádoucích účincích. Z tohoto pohledu se jako optimální jeví u většiny (nikoli u všech!) pacientů přidání gliptinu do medikace ihned pouze při mírném zhoršení kompenzace.
Již v prvních metaanalýzách výsledků klinických studií fáze II a III se ukazovalo, že glifloziny svou účinnost vyjádřenou snížením hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA1C) odvíjejí od výšky vstupní glykemie. Do prvních studií byli jako obvykle zařazováni relativně dobře kompenzovaní pacienti, a proto se první výsledky pohybovaly na hranici klinické významnosti. S hlubším pochopením mechanismu účinku bylo jasné, že pro optické zlepšení vlastností gliflozinů je třeba zařazovat hůře kompenzované pacienty. Příznivé výsledky týkající se ovlivnění manifestace srdečního selhání a mortality derivované od této komplikace byly podnětem k diskusím o zařazení gliflozinů místo antidiabetika volby u pacientů s nedostatečným efektem metforminu.
Výrobci gliptinů se ale oprávněně brání. Dokladem budiž tato studie. V pásmu vstupní „renální insuficience“ se nachází téměř polovina pacientů s diabetem; to je však ještě oblast, kde se dá volně použít metformin. Jsem přesvědčen, že tento stupeň redukce glomerulární filtrace vlastní účinnost gliflozinů významně neovlivní. Pro pochopení výsledků je dle mého soudu rozhodující hodnota vstupního glykovaného hemoglobinu, která dosahuje 60,9 mmol/mol, resp. 61,2 mmol/mol (shodou okolností přesně nad hranicí pro hrazení předepsané léčby z prostředků zdravotního pojištění v ČR). Pacienti jsou tedy velmi dobře kompenzovaní a u této skupiny je potenciál gliptinů snížit hodnotu HbA1C prostě a jednoduše vyšší než potenciál gliflozinů. Výsledný rozdíl ve zlepšení kompenzace ve studii je statisticky významný (sitagliptin 100 mg: –5,58 mmol/mol [–6,52, –4,65]; dapagliflozin: –3,92 mmol/mol [–4,88, 2,95]). Z hlediska klinického je však rozdíl víceméně zanedbatelný.
Recentně byla publikována metaanalýza, která ukázala podobný výsledek.1 U dobře kompenzovaných pacientů je efekt gliptinů po podávání metforminu lehce vyšší než efekt gliflozinů. Prémií je méně nežádoucích účinků a lepší adherence pacienta. U špatně kompenzovaných pacientů je absolutní pokles hodnoty HbA1C naopak vyšší při léčbě glifloziny. Prostá logika respektující pozvolný vývoj diabetu 2. typu ve smyslu pomalého zhoršování tedy říká, že lepší je co nejdříve přidat k metforminu gliptin (když ne pioglitazon). Po nějaké době se jeho účinek může vyčerpat.
Jsem přesvědčen, že pokud budou nové doporučené postupy připraveny s logikou, gliptiny v nich zaujmou místo volby po selhání metforminu (na úrovni 60 mmol/mol) u nemocných v primární prevenci, kteří nemají klinicky významnou inzulinovou rezistenci.
Článek vznikl za podpory společnosti Merck Sharp & Dohme s.r.o.
LITERATURA
1. Goldenberg RM. Choosing Dipeptidyl Peptidase‑4 Inhibitors, Sodium‑glucose Cotransporter‑2 Inhibitors, or Both, as Add‑ons to Metformin: Patient Baseline Characteristics Are Crucial. Clin Ther 2017;39:2438–2447.
Zdroj: MT