Komentáře k článku PharmDr. Zdeňka Chmelíka a Prof. MUDr. Michala Vrablíka, PH.D., uveřejněnému v čísle 2/2018

Familiární hypercholesterolemie, prenatální vývoj a ateroskleróza: jak časovat kardiovaskulární prevenci?

Co musíme po půlstoletí doplnit u hypercholesterolemie

Josef Hyánek

Zveřejnění článku na toto téma v minulém čísle Medicíny po promoci i možnost diskuse jsem velice uvítal, protože článek přináší čtenářům pečlivě připravenou informaci o familiární hypercholesterolemii (FH) na evropské úrovni. Takových sdělení není nikdy dost, když si uvědomíme, že efektivní kombinovanou léčbou (statiny + ezetimibem) u nás dosahuje požadovaných výsledků sotva třetina pacientů s FH. Znalosti o genetické prevenci, molekulárně genetických možnostech vyšetření, prenatálním vývoji aterosklerózy (ATS), průběhu FH v graviditě, u dětí a u adolescentů jsou u naší obecné lékařské veřejnosti nedostatečné. Jsem svědkem toho, že jen velice málo našich pediatrů, internistů či lipidologů dokumentuje svoje diagnózy FH sestavením rodokmenu, i když ti mladší už mají rigorózum z pomičurinské biologie, kde se rodokmeny sestavovat naučili, a mají další desetiletí opakované informace o možnostech vyšetření v MedPedu. Vyšetření FH bez rodokmenu je trestuhodná nedbalost, jak jsme opakovaně deklarovali s doc. MUDr. Šobrou na výboru Společnosti lékařské genetiky ČLS JEP už před 50 lety.

Nemohu souhlasit s patrně jen literárně přejatým doporučením k léčbě těhotných iontoměniči: dosud mám v paměti otřesné scény se zvracením, kdy jsme nutili adolescenty polykat hrsti velkých pilulí iontoměničů. Kdo by se je odvážil podat těhotné ženě s nauzeou? Za poslední tři desetiletí jsme tyto přípravky žádné těhotné pacientce ani žádnému adolescentovi už nepodali. Stejně tak nesouhlasím s doporučovaným diagnostickým významem tukových proužků na aortě a velkých cévách nenarozených nebo předčasně zemřelých dětí matek s hypercholesterolemií, které objevil popradský rodák Starý, tou dobou patologický anatom v USA:¹ nebyla totiž prokázána „trakce“ těchto změn do dospělosti.

Naše znalosti o graviditě jsou nedostatečné, plynou z nedostatku experimentů a z panického strachu lékařů z deficitu cholesterolu pro plod. Už při mírném snížení přívodu cholesterolu popsala Khouryová spasmy na v. umbilicalis plodu a experimenty na zvířeti byly daleko drastičtější.² Opatrný přístup vyžaduje i klasická studie FELIC italských autorů, protože uvádí jen základní biochemické a žádné molekulárně genetické či metabolické souvislosti,³ když makromolekuly lipoproteinů podle nalezených fetoplacentárních kvocientů neprocházejí placentární bariérou, a přesto byly v placentární tkáni prokázány všechny dosud známé transportní a metabolické mechanismy lipidových molekul.⁴ Zatím neznáme způsob, jak to ta placenta vlastně realizuje, jen radiobiochemické metody dokládají, že si většinu cholesterolu vyrábí plod sám, ovšem za předpokladu, že je k dispozici maternální pool cholesterolu. Opakuji, že naše znalosti o metabolismu lipidů v těhotenství jsou nedostatečné – varujeme před podáním statinů gravidním, přestože ani jedna z našich neukázněných pacientek, které statiny v těhotenství neuváženě užívaly, zatím naštěstí neporodila poškozené dítě.⁵ Sledování metabolismu necholesterolových sterolů ukazuje, že těhotenská syntéza lathosterolu je zvýšena a že mírná těhotenská hypercholesterolemie je asi prospěšná pro matku i plod.⁶

1. Stary HC. Evolution and progression of atherosclerotic lesions in coronary arteries of children and young adults. Arteriosclerosis 1989;9(Suppl. 1):19–32.

2. Khoury J, Amundsen AL, Tonstad S, et al. Evidence for impaired physiological decrease in the uteroplacental vascular resistance in pregnant women with familial hypercholesterolemia. Acta Obstet Gynecol 2009;88:222–226.

3. Napoli C, Glass CK, Witztum JL, et al. Influence of maternal hypercholesterolaemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lesions in childhood: Fate of Early Lesions in Children (FELIC) study. Lancet 1999;254:1234–1241.

4. Herrera E, Amusquivar E, López‑Soldado I, Ortega H. Maternal lipid metabolism and placental lipid transfer. Horm Res 2006;66:59–64.

5. Hyánek J, Pehal F, Dubská L, et al. Těhotenská hypercholesterolemie – málo známý fenomén způsobený zvýšenou endogenní syntézou cholesterolu. Klin Biochem Metab 2018;26:6–10.

6. Hyánek J, et al. Lathosterol and other non‑cholesterol sterols in hypercholesterolemias of pregnant women. J Nutr Therap 2017;6:79–83.

Co brání včasné kardiovaskulární prevenci u pacientů s familiární hypercholesterolemií?

Vladimír Soška

Autoři článku si kladou otázku, jak časovat kardiovaskulární prevenci u pacientů s familiární hypercholesterolemií (FH), kteří jsou ve vysokém riziku předčasných aterosklerotických kardiovaskulárních příhod (ASKVO), především infarktu myokardu. Základní prevencí je samozřejmě včas zahájená a celoživotní léčba hypolipidemiky s cílem dosáhnout cílové hodnoty LDL cholesterolu. I když máme k disposici účinnou farmakoterapii, která u řady pacientů s FH umožňuje dosahovat cílových hodnot (a na trh nyní navíc vstupují nové léky ze skupiny tzv. biologické terapie), v praxi zůstává stále velká část pacientů neléčena nebo léčena nedostatečně. Není to většinou dáno nedostupností terapie, ale především tím, že nemocní o svém onemocnění nevědí, protože FH probíhá v naprosté většina případů asymptomaticky. A pokud se pacient o svém zvýšeném cholesterolu dozví náhodně, např. při preventivní prohlídce nebo při jiném vyšetření, ne vždy je tomuto nálezu věnována adekvátní pozornost jak ze strany pacienta, tak někdy i ze strany lékaře. V praxi proto může být u neléčených pacientů s FH prvním klinickým příznakem srdeční infarkt nebo také náhlá koronární smrt.

Hlavní téma komentovaného článku, tj. správné načasování zahájení hypolipidemické terapie a tím i prevence ­ASKVO, je jistě nesmírně důležité, protože pro manifestaci kardiovaskulární příhody je rozhodující dosažení celkové kumulativní dávky LDL cholesterolu asi 150 mmol. Čím později léčba začne, tím dříve pacient této kumulativní dávky dosáhne. Z praktického hlediska ale může efektivní a včasné terapii bránit několik okolností:

1. Nalezení pacientů s FH

Abychom mohli nemocné s FH včas a adekvátně léčit, je nutné je v populaci nalézt. Frekvence výskytu FH v evropské populaci je přibližně 1 : 250, v České republice lze tedy očekávat kolem 40 000 pacientů s tímto onemocněním. Za nejefektivnější přístup v jejich vyhledávání je považován cílený screening v rodinách, kde již byl pacient s FH diagnostikován, a dále cílené vyšetření na FH u pacientů s předčasnou ischemickou chorobou srdeční (ICHS). V České republice existuje síť specializovaných center, která zajišťují diagnostiku, dispenzarizaci a léčbu těchto pacientů (projekt MedPed) a ČR je ve vyhledávání nemocných s FH (ve srovnání s ostatními evropskými zeměmi) velmi úspěšná. Přestože však diagnostikovaných a léčených nemocných s FH u nás každý rok přibývá, zůstává jich velká část stále nediagnostikována a/nebo léčena neadekvátně. Vyhledávání dalších pacientů s FH tak nadále zůstává hlavním cílem projektu MedPed.

2. Nedostatečná adherence pacientů k léčbě

Adherence k dlouhodobé (trvalé) léčbě hypolipidemiky je v obecné populaci špatná (podobně jako např. k terapii antihypertenzivy). V populačních průzkumech až 40 % pacientů, u nichž byla zahájena léčba statiny, tuto léčbu do dvou let ukončí. Lepší adherenci můžeme očekávat u pacientů v sekundární prevenci ASKVO a dále u těch, v jejichž rodině se vyskytla u přímých příbuzných předčasná ICHS nebo náhlá koronární smrt. Tak tomu bývá často právě u nemocných s FH, u nichž proto bývá adherence k léčbě lepší než v obecné populaci. Za nedostatečnou adherencí k trvalé léčbě hypolipidemiky stojí obvykle tři okruhy problémů:

•  Chybí subjektivní pocit zlepšení zdravotního stavu po zahájení terapie – pacient tak může nabýt dojmu, že mu léčba nepřináší žádný klinický efekt. Pokud terapie zabrání předčasnému infarktu myokardu, nelze to nijak prokázat, protože se vlastně nic nestalo a pacient se cítí stále stejně.

•  Vedlejší účinky léčby, které udává při terapii statiny 5–20 % léčených osob. Velká část udávaných obtíží či patologických laboratorních výsledků (CK, AST, ALT), které pacienti mají, ovšem nemá s terapií hypolipidemiky kauzální souvislost. Jde většinou o náhodnou časovou koincidenci s terapií hypolipidemiky, kdy udávané obtíže a patologické laboratorní nálezy mají jinou příčinu, než jsou statiny nebo další hypolipidemika. Ve většině případů jsou ale bohužel hypolipidemika tím prvním, co je vysazeno.

•  Záplava negativních a odstrašujících informací o statinech na internetu a také informace v příbalových letácích, které mohou u pacientů navodit tzv. nocebo efekt – pacient začne pociťovat „nežádoucí účinky“ jen proto, že si o nich přečetl.

Pro zlepšení adherence k dlouhodobé terapii by měl proto lékař pacientovi vždy vysvětlit, proč mu statiny předepisuje, tedy že pouhé snížení koncentrace cholesterolu není cílem léčby, ale jen prostředkem k jeho dosažení. Skutečným cílem terapie je předejít vzniku ASKVO, a k tomu může dojít pouze za předpokladu, že statiny budou pravidelně a dlouhodobě užívány.

Zdroj: MT