Koncentrát FVIII/vWF vhodný i u dětí s von Willebrandovou chorobou

Jedním z významných zahraničních hostů říjnového kongresu Koagulace a krvácení 2017 a 7. hemofilického dne v Tvoršovicích byl prof. Günter Auerswald z Prof.‑Hess‑Kinderklinik, Klinikum Bremen‑Mitte, Německo. Ve své přednášce se zabýval prevencí hemoragie zejména u pediatrických pacientů s nejčastější vrozenou krvácivou nemocí – von Willebrandovou chorobou.

„Na rozdíl od hemofilie je u většiny osob von Willebrandova choroba diagnostikována mnohem později. Typické bývá krvácení z nosu, které se objevuje poměrně často, a dále třeba krvácení z dásní po extrakci zubů,“ zdůraznil prof. Auerswald úvodem a připomněl klasifikaci von Willebrandovy choroby.

Typ 1, který se vyskytuje asi v 55 procentech případů, je charakterizován částečným (lehkým) kvantitativním deficitem von Willebrandova faktoru (vWF), naopak jeho úplný (těžký) nedostatek je nejvzácnější formou a označuje se jako typ 3. Kvalitativní poškození vWF pak provází typ 2. Ten se dále dělí na podtyp 2A se sníženou funkcí vWF závislou na trombocytech a nedostatkem multimerů s vysokou molekulovou hmotností (HMWM), podtyp 2B se zvýšenou funkcí vWF a nedostatkem HMWM, podtyp 2M se sníženou funkcí vWF a normální strukturou multimerů a podtyp 2N se sníženou afinitou vWF k faktoru VIII (FVIII). „To je docela zajímavé, neboť víme, že vWF je protein, který chrání FVIII před jeho biologickým štěpením,“ dodal prof. Auerswald.

DDAVP – pozor na cerebrovaskulární křeče u dětí

Cílem léčby von Willebrandovy choroby je korekce nejen koagulačního defektu, ale i poruchy primární hemostázy, která pro tyto nemocné představuje problém, a dále zkrácení nebo normalizace doby krvácení či zvýšení koncentrace vWF: RCof, vWF:Ag a FVIII:C. První možností terapie je podání desmopresinu, syntetického analogu vazopresinu (DDAVP). „U pacientů s typem 1 je obvykle velmi efektivní, u jedinců s typem 2M, 2N a 3 je naopak neúčinný, nebo jen minimálně účinný. U typu 2A se odpověď na léčbu nemusí dostavit vždy a u typu 2B je DDAVP většinou kontraindikován, a to z důvodu možného rozvoje trombocytopenie, která je při léčbě krvácení pochopitelně kontraproduktivní,“ objasnil prof. Auerswald. Upozornil, že při podávání DDAVP může dojít k troj‑ až pětinásobnému zvýšení výchozích hodnot FVIII a vWF, tudíž je vhodné laboratorní testování.

Pokud se týká nežádoucích účinků DDAVP, objevují se především retence vody a hyponatrémie. „Rovnováha tekutin anebo kontrola hmotnosti jsou velmi důležité zejména u pediatrických pacientů. Doporučeno je vypít méně než litr za 24 hodin, což může být pro některé jedince obtížné, potýkají se pak s bolestmi hlavy nebo jinými obtížemi. U dětí mladších 3 let je třeba dávat pozor na cerebrální křeče. Ty jsou důvodem, proč nepodáváme desmopresin před čtvrtými narozeninami, a pokud se vyskytují v osobní nebo rodinné anamnéze dítěte, nedoporučujeme DDAVP používat vůbec,“ apeloval prof. Auerswald. K dalším nežádoucím účinkům se řadí mj. hypotenze nebo u dospělých ICHS a ateroskleróza.

Koncentráty FVIII/vWF – na velikosti multimerů záleží…

„Pokud tedy není léčba desmopresinem účinná nebo je kontraindikována, představuje metodu volby podání koncentrátu obsahujícího FVIII a vWF, derivovaného z lidské plazmy. Jeho dávka závisí na typu a závažnosti von Willebrandovy choroby, rozsahu chirurgického zákroku – jiná bude situace při extrakci zubu a jiná při intrakraniální operaci – a také na množství vWF v použitém koncentrátu. To se mnohdy může lišit šarži od šarže,“ uvedl prof. Auerswald s tím, že je důležité sledovat i velikost multimerů vWF, která může dosahovat až 20 000 kDa. „Zajímavé je, že FVIII mohou vázat všechny multimery vWF, nízko‑ i vysokomolekulární. Nicméně pouze ty ‚velké‘ mají mnohem lepší funkční aktivitu, tedy vazebnou afinitu pro kolagen a trombocyty, což vede k adhezi destiček v místě cévního poškození, jejich agregaci a vzniku hemostatické zátky,“ objasnil.

… jedničkou je Haemate P

Na trhu je k dispozici řada různých koncentrátů FVIII/vWF. Jedním z nejstarších je Haemate P, který – jak prokázala práce Buddeho et al., publikovaná v Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2006 –, má nejvyšší obsah vysokomolekulárních multimerů vWF. Bylo potvrzeno, že mezi dvanácti porovnávanými přípravky měl Haemate P 93,6 procenta HMWM, což se blíží stoprocentní koncentraci v normální lidské plazmě. Druhý nejlepší koncentrát z tohoto hlediska obsahoval 79,2 procenta vysokomolekulárních multimerů vWF a všechny ostatní méně než 40 procent. „Velmi výhodnou pozici měl Haemate P i s ohledem na funkční integritu molekuly vWF, a to díky vysoké hodnotě poměru vWF:RCo/vWF:Ag, která činila 0,84 a blížila se cílové hodnotě 1,“ konstatoval prof. Auerswald a dodal: „Je tudíž zřejmé, že Haemate P má vynikající kvalitu vWF, která je klíčová pro dosažení normální hemostázy.“

Individuální reakce

Upozornil rovněž na práci Gillové et al., publikovanou v Haemophilia 2011, jejímž cílem bylo potvrzení bezpečnosti, účinnosti a stanovení optimálního dávkování Haemate P pro prevenci nadměrného krvácení při chirurgických výkonech. Do této prospektivní otevřené studie bylo zařazeno 41 nemocných s von Willebrandovou chorobou (devět z nich mladších 16 let), u kterých byl indikován elektivní zákrok – stomatologický, malá nebo velká chirurgická operace – a již neodpověděli na terapii DDAVP. Dvě třetiny souboru tvořily ženy, 13 nemocných mělo chorobu typu 3, tedy těžký kvantitativní defekt.

Ukázalo se, že medián nasycovací (loading) dávky Haemate P se pohyboval od 42,6 IU vWF:RCo/kg pro dentální výkony až po 61,2 IU pro velké operace. „Nicméně je pozoruhodné, že i při jednotlivých typech výkonů byly značné individuální rozdíly v dávkování – třeba u těch stomatologických bylo rozpětí zhruba 40 až 120 jednotek. Je proto potřeba myslet na to, že léčba koncentrátem FVIII/vWF musí být pečlivě sledována v závislosti na typu operace a reakci konkrétního nemocného,“ komentoval prof. Auerswald s tím, že medián léčby přípravkem Haemate P činil jeden den u zubních zákroků, šest u malých a pět u velkých chirurgických výkonů.

Kdy je výhodná kontinuální infuze nebo dlouhodobá profylaxe

Prof. Auerswald také prezentoval data z vlastního pracoviště, kde bylo v letech 1993 až 2009 provedeno 248 chirurgických výkonů dětí a mladých dospělých. U 97 z nich musel být podán Haemate P v dávce 20–34 IU vWF:RCo dvakrát denně během prvních dnů a následně jednou denně po dobu čtyř až sedmi dnů. Transfuze červených krvinek byla nutná pouze u tří jedinců, pozdní krvácení se objevilo u jedenácti nemocných, a jak poznamenal prof. Auerswald, u dětí bývá typické. Uvedl dále, že 30 pacientů (devět s von Willebrandovou chorobou typu 3) si vyžádalo kontinuální infuzi Haemate P, která je vhodná zejména při nutnosti dlouhodobější terapie a která nevedla k rozvoji inhibitorů, trombotických příhod, infekcí rány ani ke vzniku intra‑ nebo pooperačních krvácivých epizod. „V případě kontinuálních infuzí je důležité sledovat koncentraci FVIII, abychom se nedostali na velmi vysoké úrovně, což by mohlo zapříčinit těžkou trombózu nebo jiné embolické komplikace,“ zdůraznil prof. Auerswald.

Závěrem se krátce zmínil o kontinuální profylaxi koncentrátem FVIII/vWF, která je indikována u některých osob s vysokou tendencí ke krvácení a jež může být prováděna v domácí péči. Na souboru asi dvaceti dětí či dospívajících ze svého pracoviště demonstroval, že profylaxe přípravkem Haemate P je účinná a bezpečná, bez závažných hemoragií.

Zdroj: MT