Přeskočit na obsah

Konečně můžeme léčit podle odborných doporučení

Před vlastním zahájením jubilejních 20. Jedličkových neuroimunologických a likvorologických dní, které se konaly koncem května 2022, uspořádala společnost Roche sympozium Čas nevrátíš s podtitulem Časné zahájení léčby vysoce účinnou terapií. Okrelizumab byl prvním vysoce účinným, chorobu modifikujícím přípravkem (DMT), který získal úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění v rámci první linie léčby, ovšem za přesně stanovených podmínek. Na sympoziu vystoupili přední čeští odborníci a vítaný zahraniční host – prof. Mar Tintoré (Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Španělsko). Sympoziu předsedali prof. Eva Kubala Havrdová (1. LF UK a VFN Praha) a prof. Jan Mareš (FN Olomouc).

V úvodu prof. Mareš zdůraznil, že okrelizumab je první anti‑CD20 molekulou, která je schválena pro časnou léčbu vysoce aktivní relaps‑remitentní roztroušené sklerózy. Jde o tzv. high efficacy therapy (HET), jež je nyní schválena SÚKL i plátci pro léčbu roztroušené sklerózy v první linii při splnění určitých kritérií. Přijetí této koncepce bylo výsledkem několikaletého úsilí Sekce neuroimunologie a likvorologie České neurologické společnosti ČLS JEP a společnosti Roche. „Jde o historicky klinicky nejvýznamnější rozhodnutí o úhradových kritériích. Eskalační terapie, laterální switch přinesly mnoho pozitivního, ale jak řekl nedávno prof. Hans Peter Hartung z Düs­sel­dor­fu, v mnoha případech je léčba přípravky první linie ztrátou času. Ten bychom u našich mladých pacientů s klinicky definitivní roztroušenou sklerózou se známkami nepříznivého vývoje neměli ztrácet. Tyto mladé pacienty bez neurologického deficitu nebo s minimálním deficitem můžeme včasnou léčbou po určité období zcela stabilizovat,“ uvedl prof. Mareš.

Profesorka Eva Kubala Havrdová v úvodu označila vstup HET do první linie za milník, kterým se mění prognóza pacienta. Za posledních třicet let se prognóza pacientů s RS změnila, i injekční léky první linie měly svůj význam pro zpomalení progrese RS. High efficacy therapy však přináší změnu paradigmatu.

Máme šanci změnit prognózu RS u nových pacientů. Využijme toho!

„Pacient potřebuje naději dobré prognózy,“ zahájila svou prezentaci prof. Kubala Havrdová. Pro mladého člověka je důležité vědět, že existují účinné léčebné možnosti. Potřebuje tedy bdělého lékaře, který mu pomůže zůstat co nejdéle v dobré kondici jednak včasnou diagnostikou, ale především včasnou a efektivní léčbou. Z registru ReMuS víme, že v ČR je doba od prvních příznaků k zahájení léčby poměrně krátká (v roce 2021 uplynulo průměrně 4,7 měsíce od prvních příznaků k zahájení terapie), což není pravidlem ani ve státech, které považujeme za ekonomicky vyspělejší.

Pravidelnou monitorací je možné ověřit, zda je zvolená léčba dostatečně účinná a bezpečná. Pacient však potřebuje i psychologickou podporu, protože přijmout skutečnost trvalého onemocnění není pro mladého člověka vůbec jednoduché. Pacient však musí sám o sebe dbát a dodržovat pravidla životního stylu a tzv. brain health.

Včasná léčba

Pacient s definitivní RS by měl zahájit léčbu co nejdříve. Pokud nesplňuje všechna kritéria (klinicky izolovaný syndrom, CIS), měl by být také léčen co nejdříve a v tom případě dostávají přednost injekční přípravky první linie.

Pokud se pacient sám rozhodne neléčit, musí být poučen o tom, jaké to může mít následky v dlouhodobém horizontu. Po deseti letech trvání RS ji už nelze ovlivnit tak jako zpočátku.

Prognózu benigní RS nelze stanovit prospektivně. Ani optická neuritida, ani senzorická první ataka nemusejí znamenat dobrou prognózu. Benigní RS lze stanovit až retrospektivně. Pacient s benigní RS umírá ve věku, kdy umírají jeho vrstevníci, což nelze predikovat. Je lépe mít přeléčeno 20 procent pacientů než jediného na vozíku.

V zahraničí se někdy prosazují trendy nejdříve přivést na svět potomky, teprve pak zahájit léčbu. Plánování gravidity však není důvodem nezahájit terapii.

Se stanovením diagnózy je nutné s pacientem diskutovat o monitoraci a možných nežádoucích účincích, tím je možné jej získat pro adherenci.

Po prvních atakách může mít pacient dojem, že je zdráv, protože často dochází k úplné úzdravě. To je však jen zdání, protože RS postupuje a „tiše“ snižuje neurologické rezervy, které jsou značně individuální. Jakmile jsou rezervy vyčerpány, není mozek schopen kompenzace a dochází k disabilitě. V této době je již na účinný terapeutický zásah pozdě. Podle nestorky české imunologie prof. Terezie Fučíkové lze ovlivnit systémový zánět. Jakmile se projeví orgánovým postižením, jde o poslední moment k zahálení účinné léčby.

U roztroušené sklerózy je na periferii spuštěn zánět, který prostupuje přes hematoencefalickou bariéru, kde se kompartmentalizuje a zůstává uzavřen uvnitř centrálního nervového systému. „Zatím umíme ovlivnit zánět, nikoli neurodegeneraci,“řekla prof. Kubala Havrdová. Podle dat z MSBase, která byla uveřejněna v publikaci Roztroušená skleróza (2013), je nejsilnějším prediktivním faktorem fakt, že pacient není léčen. I pacienti, kteří hned po první atace zahájili léčbu injekčními prvoliniovými přípravky, byli v lepším stavu (s nižší disabilitou) než pacienti, kteří léčbu odmítli nebo jim nebyla doporučena.

Včasné vs. pozdní zahájení HET

V současnosti je již zcela vyvrácena správnost konceptu „watch and wait“, tedy v prvních letech počítat relapsy a čekat, jak se RS bude vyvíjet. Postižení mozku progreduje od samého počátku a nepostihuje mozek jen fokálně (léze), ale také bílou hmotu (narušuje nervová vlákna), a dokonce působí změny v mozkové kůře, na což se přišlo až po vstupu novějších přístrojů magnetické rezonance (3 a 7 Tesla) do diagnostiky.

Progrese onemocnění na injekční léčbě první linie vedla některé neurology k zahájení HET v časné době po diagnóze. Kumulativní riziko progrese bylo za desetileté sledování po pozdním zahájení HET o 66 procent vyšší než při včasném zahájení (HR = 0,34; 95% CI 0,23–0,51; p < 0,001; He A, et al. Timing of high‑efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. Lancet Neurol. 2020 Apr;19(4):307–316).

V retrospektivní studii byla použita data z MSBase a Swedish MS registry: 213 pacientů bylo léčeno časně (do dvou let od prvních příznaků) oproti 253 pacientům s pozdním zahájením terapie (4–6 let od začátku RS) bez ohledu na předchozí terapii.

Průměrné skóre EDSS na začátku bylo srovnatelné u obou skupin (2,2 vs. 2,1). V šestém roce choroby bylo EDSS 2,2 (± 1,6) u časné terapie versus 2,9 (± 1,8) u pozdní terapie (p < 0,0001). Tento rozdíl trval v každém dalším roce do desátého roku doby sledování, kdy činilo EDSS 2,3 (± 1,8) vs. 3,5 (± 2,1) (p < 0,0001) (viz graf 1).

14-22_B4b

Profesorka Kubala Havrdová uvedla, že všechny retrospektivní studie z dat registrů (například Harding K, et al. JAMA Neurol. 2019 May) mají stejný charakter. Z toho plynou důsledky pro klinické rozhodování: je‑li zahájena terapie, je další prognóza závislá na efektivitě léčby pro individuálního pacienta. Ponechání pacienta na léčbě, na které má další ataky, je stejné, jako kdyby nebyl léčen. Proto je nutné pacienta na prvoliniové léčbě pečlivě monitorovat, aby nedošlo k minutí okamžiku, kdy je nutné léčbu pro neúčinnost včas eskalovat. „V současné době se kritizuje opatrný eskalační přístup, který může plynout z obav lékaře z nežádoucích účinků vysoce efektivní terapie. Odpovědnost za průběh i nežádoucí účinky musí být sdílena lékařem s pacientem. Je namístě účinná monitorace účinnosti léčby i jejích nežádoucích účinků,“ upozornila prof. Kubala Havrdová.

Velkou roli při terapeutické rozvaze hrají úhradová kritéria. Jaký mohou mít dopad na progresi onemocnění, ukazuje porovnání dat z švédského a dánského registru. Ve Švédsku je léčba zahajována HET, v Dánsku je v důsledku úhradových regulí obvyklá eskalace. O výsledcích hovoří graf 2.

Nejnovější data pocházejí z Finska (Hanninen K, et al. Journal of Neurology. 2022;269:913–922). Pravděpodobnost šestiměsíční potvrzené progrese disability po pěti letech od zahájení léčby byla ve skupině HET 28,4 procenta vs. 47,0 procenta u DMT se střední účinností (p = 0,013). Data byla čerpána z finského registru.

14-22_B4

Situace se změnila i pro české pacienty

„Po tříleté usilovné práci a jednáních s plátci máme možnost u nově diagnostikovaných pacientů s jistou roztroušenou sklerózou a některými nepříznivými prognostickými markery zahájit léčbu okrelizumabem ihned. Je to skok dopředu a znamená změnu paradigmatu. Musíme však na to myslet již při plánování diagnostických vyšetření. Je nesmírně důležité, aby byli informováni i praktičtí neurologové a praktičtí všeobecní lékaři, aby odeslali pacienta s podezřením na roztroušenou sklerózu včas do centra vysoce specializované odborné péče. Musíme myslet především na to, že pacient chce být v pořádku i za několik desetiletí. Nyní máme šanci, abychom toho dosáhli u našich nových pacientů,“ uzavřela prof. Kubala Havrdová.

Prognostické faktory RS a dynamický model pro predikci u CIS

Profesorka Mar Tintoré z Barcelony uvedla svou prezentaci: „Roztroušená skleróza je dlouhotrvající onemocnění a pacienti s ním žijí dlouhá desetiletí. V historických klinických studiích nalézáme údaje, za jak dlouho budou naši pacienti potřebovat oporu při chůzi, kdy se dostanou k těžké disabilitě nad EDSS 6.“

Více než 50 procent pacientů vyvine těžkou disabilitu za 20–25 let. Data z retrospektivní studie barcelonské kohorty pacientů s klinicky izolovaným syndromem (CIS) sledovaných v letech 1995–2016 (Tintore M, et al. MSJ 2019:Oct 15) ukazují, že devět procent pacientů s počtem T2 lézí vyšším než deset při diagnóze dosáhlo za 15 let EDSS ≥ 6. „Bylo to pro nás překvapením, protože podobné sledování ve Velké Británii uvádělo ve stejné skupině 53 procent pacientů s EDSS > 6 po patnácti letech průběhu onemocnění, což může být přičteno na vrub nižšího počtu pacientů v britské kohortě a také tomu, že pacienti vesměs nebyli léčeni,“ řekla prof. Mar Tintoré (Brexet PA, et al. N Engl J Med. 2002;346:158–164).

S příchodem prvních léčebných možností se prognóza pacientů dramaticky změnila. Do výsledků sledování se však promítají i postupně se měnící diagnostická kritéria od původních Poserových až po nejnovější McDonaldova kritéria z roku 2017, která umožňují časnější stanovení diagnózy, a tím i zahájení léčby. O tom zcela jasně vypovídá porovnání výsledků studií mezi lety 1994–2017, kdy došlo ke zkrácení času od první ataky (CIS) k diagnóze definitivní RS o 68 procent a k 84% zkrácení doby od CIS k zahájení léčby. Pacienti v době dostupné léčby a nových diagnostických kritérií mají významně nižší riziko progrese k EDSS ≥ 3 než dříve (viz tabulku).

14-22_B5

Riziko perzistentní disability u RS diagnostikované v dětském věku (POMS, pediatric onset of MS)

Italský registr obsahuje údaje téměř 60 000 pacientů s RS. Do sledování bylo na základě předem stanovených kritérií vybráno 3 198 pacientů s POMS, u nichž onemocnění probíhalo alespoň tři roky (sběr dat do roku 2019). Následně byla sledována a porovnávána progrese EDSS se začátkem POMS v následujících časových úsecích: před rokem 1993, 1993–1999, 2000–2006 a 2007–2013. S časem narůstal podíl léčených pacientů i podíl pacientů na HET a také doba léčby. Riziko dosažení EDSS ≥ 4 a EDSS ≥ 6 se s postupem času statisticky významně snižovalo. Souhrnem došlo k 50–70% redukci rizika disability v důsledku časnější léčby (Barancini D, et al. JAMA Neurol. 2021).

Vliv progrese disability

Stále se však objevuje akumulace disability, která je spojena s progresí RS a má velký vliv na kvalitu života. Jde o potíže velmi širokého spektra: obtížná chůze, sfinkterové problémy, poruchy spánku, bolest, omezení hybnosti, spasticita vedoucí k deformitám až po upoutání na invalidní vozík.

Progrese disability má i sociální důsledky: po deseti letech průběhu RS činila pravděpodobnost, že si dánský pacient s RS udrží zaměstnání, 50 procent (Pfleger CC, et al. Mult ­Scler. 2010;16:121–126). Ze stejné práce pocházejí data o tom, že pacienti s RS méně často zůstanou v manželství/partnerství než zdraví lidé (v průběhu 25 let). Recentní práce (McKay KA, et al. JAMA Neurol. 2021;78:478–482) naznačuje, že pacienti s POMS dosahují nižšího vzdělání a následně i výdělků a více využívají sociálních dávek v dospělosti. Mnoho dalších prací prokazuje, že skóre EDSS inverzně koreluje s kvalitou života.

Predikce rychle progredující disability

Pro predikci rychlé progrese disability je nutné vytipovat „red flags“ pro vysoce aktivní RS (Iacobaeus E, et al. MSJ 2020; Arrambide G, et al. ECTRIMS 2018). Z citovaných prací prof. Tintoré zdůraznila klíčové charakteristiky maligního průběhu RS:

Z klinických příznaků lze za známku rychlé progrese považovat:

  • na začátku onemocnění – vyšší věk nebo POEMS, motorické symptomy,
  • v časném průběhu (první dva roky) – nedostatečné zotavení po prvních dvou relapsech (včetně kognitivního postižení, únavy), vysoká frekvence relapsů (více než tři v prvních dvou letech) či jakákoli známka průlomu průběhu onemocnění při HET,
  • kombinace faktorů.

Nálezy na MR:

  • na začátku – ≥ 2 gadolinium enhancující léze, vysoký počet T2 lézí, přítomnost míšních a/nebo infratentoriálních lézí,
  • v časném průběhu – ≥ 2 nové gadolinium enhancující léze, ≥ 1 nová spinální léze, atrofizace mozku a míchy (pokles objemu bílé hmoty ≥ 0,817 % v prvním roce),
  • kombinace faktorů.

Biomarkery

  • vysoká a stoupající koncentrace lehkých řetězců neurofilament v likvoru.

V současnosti se mění pohled na fenotypy RS: CIS, RR RS a SP RS. Množí se důkazy, že RS začíná již v preklinické době, před první atakou, a progrese nastupuje v samotném začátku onemocnění. Záleží na mozkové a kognitivní rezervě, kdy dojde k prvním symptomům.

Progrese nezávislá na atakách (PIRA)

„Profesor Kappos na základě dat ze studie OPERA upozornil na skutečnost, že k progresi může dojít bez vztahu k relapsům,“ řekla prof. Tintoré. Progrese nezávislá na atakách (progression independent of relapse activity, PIRA) v počátcích onemocnění je jednoznačně negativním prediktivním faktorem na rozdíl od zhoršení spojeného s relapsy (Relapse‑Associated Worsening, RAW). PIRA bývá přítomna i v časném stadiu POMS.

Prognostické faktory z barcelonské kohorty CIS

Celkem 410 pacientů s CIS bylo sledováno po průměrnou dobu deseti let. Primárním cílem byla doba do dosažení EDSS ≥ 6. Jako závažný prognostický faktor se ukázal vysoký počet T2 lézí zpočátku onemocnění (≥ 10, přičemž někteří pacienti měli 20 a více lézí, což ještě zvyšuje pravděpodobnost rozvoje agresivní RS). Záleží i na lokalizaci lézí – infratentoriální a míšní léze ve stadiu CIS jsou spojeny s horší prognózou. Nárůst počtu a objemu T2 lézí v prvních pěti letech je spojen s významně rychlejší progresí disability a přechodem do SP RS. Podobný efekt má i ztráta objemu mozkové a míšní hmoty.

Environmentální faktory a komorbidity

„Nezáleží jen na klinických a genetických faktorech, velkou roli hrají ještě další okolnosti,“ prohlásila prof. Tintoré. Na tíži progrese se podílejí koncentrace vitaminu D, dietní návyky, hmotnost pacienta, pohybová aktivita a především kouření. Tyto faktory lze monitorovat a aktivně ovlivnit.

Pacienti stárnou a mají stále častěji komorbidity, které mohou ovlivnit průběh RS. Jde o psychiatrické komorbidity (bipolární porucha, úzkost a deprese), které vedou k rychlejší progresi EDSS. Také migréna, epilepsie, ischemická choroba srdeční a dyslipidémie jsou onemocnění, která mohou zvyšovat riziko nárůstu skóre EDSS. Uvažuje se i o vlivu hypertenze, diabetu a CHOPN. Genomová analýza 7,8 milionu vzorků prokázala, že tíže RS je ovlivněna též geneticky.

Kalkulátor risk skóre

V poslední části prezentace prof. Tintoré představila stratifikaci pacientů podle jejich rizika nepříznivého vývoje, ke kterému se svými kolegy dospěla na základě definice základních prediktivních faktorů (viz výše), k nimž ještě přidali ne/přítomnost oligoklonálních pásů. Na základě dlouhodobého sledování více než 700 pacientů identifikovali tři skupiny: s nejpříznivější prognózou (zelená, 46,0 %), se středním rizikem progrese (oranžová, 42,4 %) a s vysokým rizikem rychlé progrese disability (červená, 11,5 %). „Jde o návrh kalkulátoru rizika, který by nám mohl pomoci predikovat dlouhodobou trajektorii RS ve všech rizikových oblastech,“ uvedla prof. Tintoré.

Včasnou léčbou proti snížení mozkové rezervy

Závěrem prof. Mar Tintoré shrnula význam včasné léčby HET a nastínila rozhodovací algoritmus volby DMT od CIS/časné RR RS (viz schéma).

„Stále se setkáváme s váhavostí při volbě léčby. Mnoho kolegů má obavy včas eskalovat terapii i přes zjevné známky progrese aktivity onemocnění. Nejde o vzácný jev, týká se sedmi z deseti neurologů. Důvodem je nízká tolerance nejistoty lékařů,“ upozornila prof. Tintoré. Nedostatečnou terapií pacient ztrácí čas; s každým relapsem, s každou novou lézí se snižuje mozková rezerva a kapacita kompenzovat ztrátu mozkové tkáně. „Když se objeví disabilita, je už příliš pozdě na účinnou léčbu,“ varovala Mar Tintoré. Proto je nutné dosáhnout NEDA (no evidence od disease activity), a to nikoli pro současný stav, ale pro budoucnost. K faktorům, které zvyšují riziko progrese v důsledku neurodegenerace, se přidává i faktor stárnutí, který je obecně spojen se ztrátou schopnosti kompenzovat deficit fyzických i kognitivních funkcí. Holistickým přístupem k ovlivnění environmentálních složek, avšak především zvládnutím (iniciálního) zánětu lze prodloužit dobu existence dostatečné mozkové rezervy.

14-22_B6

Naděje pro budoucí generace

„Možná bude jednou možná prevence roztroušené sklerózy,“ vyslovila naději prof. Tintoré. Nedávno bylo prokázáno na velkém populačním vzorku americké armády, že sérokonverze protilátek proti viru Epsteina–Barrové je statisticky signifikantně spojena se vznikem RS. Moderna již zahájila klinickou studii fáze I s vakcínou proti EBV.

Význam nepříznivých prognostických markerů pro cílenou léčbu pacienta

„V současnosti je nám jasné, že správné je posunout high efficacy therapy do časných stadií léčby roztroušené sklerózy,“ řekla v úvodu své prezentace doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z 1. LF UK a VFN Praha. Bude se také měnit typický průběh onemocnění, „přirozený průběh“ RS s atakami a remisemi v počátku relaps‑remitentní fáze a pak přechod do sekundární progrese už v důsledku časného použití high efficacy therapy (HET) nebude obvyklý.

Evaluační studie porovnávala dvě kohorty neléčených (přirozený průběh RS u kohort pacientů z Walesu a Britské Kolumbie) s kohortou pacientů léčených injekčními přípravky první linie, tj. interferony nebo glatiramer acetátem (observační kohorta DMT – UK MS risk‑sharing scheme). U všech byla potvrzena diagnóza RS. Primárním cílem byla progrese EDSS v šestiletém průběhu RS, která byla o 0,59 bodu vyšší u neléčené kohorty (95% CI 0,54–0,64 bodu; Tilling K, et al. Health Technol As­sess. 2016). „S takovým výsledkem však nemůžeme být spokojeni,“ komentovala studii Kate Tillingové doc. Horáková. Existuje mnoho studií, které hodnotí pokles počtu relapsů či podíl pacientů s NEDA (no evidence of disease activity) v krátkodobém horizontu sledování, tedy obvykle po dobu dvou let. Proto jsou užitečná data reálné praxe. Jak již bylo řečeno, dobrým příkladem je porovnání dat ze švédského a dánského registru, které se liší podílem pacientů léčených v první linii HET. Ve Švédsku, kde je podíl pacientů léčených HET v první linii vyšší, došlo v šestiletém průběhu k 56% redukci podílu pacientů s dalším relapsem a 29% redukci podílu pacientů s 24týdenní potvrzenou progresí disability. „V současnosti začínáme s porovnáním českých dat se švédskými a předpokládám, že naše historická data z registru ReMuS od roku 2013 budou velmi podobná dánským,“ řekla doc. Horáková.

Nová éra léčby RS

Podle Stephena Hausera a Bruce Creeho – autorů článku Treatment of Multiple Scle­ro­sis: A Review (Am J Med 2020) dojde díky HET k významné redukci počtu relapsů (oranžová křivka), ale cílem by měl být ještě výraznější útlum aktivity (modrá křivka) – viz graf 3.

14-22_B6b

„Vysvětlením, proč se nám zatím zcela nedaří omezit aktivitu na minimum ani nejúčinnějšími léky, je skutečnost, že se k nám pacienti dostávají po několika letech naprosto klinicky němého průběhu onemocnění. Takže i když léčíme HET hned první relaps, nedosahujeme stoprocentního výsledku,“ vysvětlila doc. Horáková.

Velkou pozornost vzbudila publikace Kjetila Bjornevika a jeho kolegů (Science 2022), kteří na základě vzorků více než 10 milionů rekrutů americké armády, u kterých došlo mezi lety 1993–2013 k vývoji RS (celkem 955 osob), prokázali souvislost mezi pozitivitou/sérokonverzí protilátek proti viru Epsteina‑Barrové a vznikem RS. Doba od sérokonverze do prvních symptomů činila pět let. „To posiluje naši domněnku, že léčit hned po první atace není dostatečně včas,“ upozornila doc. Horáková. Sérokonverze byla s časovým odstupem následována vzestupem koncentrace neurofilament.

Vysoce účinnými léky ovlivníme periferní imunitní systém, ale nedaří se nám ovlivnit imunitní proces za hematoencefalickou bariérou. Jde o meningeální lymfatické folikuly a pomalu se zvětšující léze, kde je přítomen velký počet imunologicky aktivních buněk (aktivované mikroglie a buňky přirozeného imunitního systému).

Prediktivní biomarkery

V současnosti již máme určité prognostické markery. Vyšší počet ložisek na MR a infratentoriální léze patří k negativním prognostickým faktorům, až 80 procent pacientů v době diagnózy má již míšní ložiska. K monitoraci neurodegenerace v budoucnosti přispějí nekonvenční zobrazovací techniky, jimiž půjde znázornit kortikální léze, remyelinizaci, difuzně vážené traktografie. Bude se muset vyřešit, jak tyto nálezy implementovat pro predikci vývoje u konkrétního pacienta. Význam těchto technik je aktuálně užitečný při vývoji nových léků a k dalším vědeckým účelům.

Pro praxi je důležité dodržovat standardní protokol, což vyžaduje i dobrou spolupráci s radiology. První MR by měla být provedena s gadoliniem, první kontrolní by měla následovat za šest měsíců, druhá v měsíci 12 a další po roce. Dojde‑li ke změně léčby, měla by MR následovat po šesti měsících.

Neurofilamenta jsou předmětem výzkumu. Podle recentní práce (Benkert P, et al. Lancet Neurology 2022) je při měření koncentrace neurofilament nutné zohlednit věk a hmotnost pacienta. Vývoj koncentrace neurofilament není lineární, proto je nutné mít normativní data, aby bylo možné pacienta správně stratifikovat. Pro širší praktické využití však zatím není dostatek podkladů. Uvedená práce obsahuje i srovnání vývoje koncentrací neurofilament u neléčených pacientů a pacientů na terapii různé účinnosti, kde HET se jeví jako nejúčinnější v redukci koncentrace neurofilament.

Monitorace

„Dnes již nevystačíme s klinickým hodnocením EDSS,“ řekla doc. Horáková. Je nutné multimodální sledování: kvantitativní klinické testy (25 FWT, 9HPT, SDMT), instrumentální vyšetření (MR, neurofilamenta, OCT). V hodnocení má velký význam zpětná vazba účinnosti léčby – sledování dat z reálné praxe cestou registrů.

Situace v ČR

Z registru ReMuS vyplývá, že k 31. 12. 2021 bylo 56 procent pacientů léčeno přípravky první linie a 44 procent vysoce efektivními léčivy. Podíl pacientů na HET v čase stoupá. Doba do zahájení biologické léčby od prvních příznaků RS v ČR nyní činí 4,70 měsíce. Problémem však je nízké procento pacientů (10,6 %), jejichž léčba začíná přípravky ze skupiny HET. „V několika příštích letech bychom chtěli dosáhnout, aby bylo v první linii léčeno přípravky HET 40 procent nemocných,“ uzavřela doc. Horáková.

Uplatnění nepříznivých prognostických markerů v léčbě pacientů okrelizumabem

Jak se jeví negativní prediktivní markery v klinické praxi? O tom přednášeli prim. MUDr. Marta Vachová a prim. MUDr. Pavel Hradílek, Ph.D.

Zkušenosti nejen z klinických studií

„Nyní je v našem centru léčeno celkem 180 pacientů okrelizumabem, z nichž 34 pokračuje v léčbě zahájené v původní studii s počátkem v roce 2012. To dokazuje, že léčba okrelizumabem může být dlouhodobá. Tito pacienti jsou vesměs ve velmi dobrém stavu, perzistence k léčbě je vysoká a bezpečnostní profil léčby je velmi příznivý,“ uvedla svou prezentaci prim. Marta Vachová (Nemocnice Teplice).

Od začátku roku 2022 byla zahájena léčba okrelizumabem u 23 pacientů, u jedenácti z nich byl okrelizumab zvolen jako lék první volby při nepříznivých prognostických markerech (infratentoriální léze, míšní léze a gadolinium enhancující léze). V tomto souboru převažují muži (7 : 4), pacienti jsou ve věku 18–47 let s EDSS 2,5–3,5.

Sdělení z reálné praxe obohatila prim. Vachová kazuistikou mladého muže (nar. 2003) s pozitivní rodinnou anamnézou: matka a její sestra mají RS, sestra matky má navíc diabetes 1. typu. Pacient je heterozygotním nositelem Leidenské mutace. Chlapec je ve volném čase velmi aktivní, je například členem sboru dobrovolných hasičů.

V březnu 2022 byl pacient hospitalizován s první atakou RS s kmenovými příznaky, léčen byl 5 g SoluMedrolu. Na MR mozku a krční míchy byl zřetelný obraz rozvinuté RS: supratentoriální léze a léze o velikosti 4 mm v prodloužené míše, která se po DWI (diffusion weighted imaging) jeví jako aktivní, mícha je beze změn. V likvoru bylo přítomno 10 IgG pásů bez korelátu v séru. Vzhledem k rizikové lokalizací lézí byla zahájena léčba okrelizubamen hned po první atace.

Další pacient (muž 41 let) vyvinul druhou ataku ve velmi krátké době po první (zhruba 3 měsíce) a na základě jeho negativních prognostických markerů i u něj byla zahájena (v únoru 2022) terapie okrelizumabem.

Závěrem prim. Vachová zdůraznila, že není nutné se vydat složitější cestou k terapeutickému cíli u RS, když máme k dispozici cestu přímou.

Kolik pacientů by mohlo být léčeno HET v první linii?

Prim. MUDr. Pavel Hradílek, Ph.D., z FN Ostrava prezentoval charakteristiku pacientů z období 2017–2021, kteří zahajovali léčbu RS přípravky první linie (interferony, glatiramer acetát, teriflunomid) v RS centru v Ostravě. U těchto pacientů proběhla retrospektivní analýza, kolik z nich by splňovalo nová úhradová kritéria pro HET (anti‑CD20 přípravky) v první linii, respektive kolik z nich mělo gadolinium enhancující léze nebo lézi infratentoriální nebo spinální. Výsledek by překvapující: 81,4 procenta pacientů zahajujících léčbu první linie splňovalo kritéria vysoce aktivní RS a mohlo by být léčeno podle nových úhradových kritérií HET v první linii.

Dalším velmi zajímavým výsledkem retrospektivní analýzy byl podíl pacientů z výše uvedeného souboru, kteří dosáhli/udrželi NEDA‑3 (bez relapsu, bez progrese disability a bez zhoršení nálezu na MR). Doba sledování byla v rozpětí jednoho až pěti let, přičemž více pacientů mělo dobu sledování velmi krátkou. Za tuto dobu bylo kritérium NEDA 3 splněno u 23,5 procenta pacientů. „To znamená, že za tuto velmi krátkou dobu došlo u naprosté většiny pacientů k projevům zvýšené aktivity onemocnění. Neplýtváme časem jen u některých pacientů, ale podle našeho zjištění jde o většinu pacientů, kteří by profitovali z včasné léčby vysoce účinnými přípravky anti‑CD20. Nový koncept HET v první linii vyžaduje také úzkou spolupráci s radiology,“ uzavřel primář Hradílek.

K VĚCI...

Rozšíření úhradového kritéria okrelizumabu o léčbu pacientů v 1. linii

Druhou prezentací profesorky Evy Kubala Havrdové v rámci sympozia společnosti Roche byl komentář k novým úhradovým kritériím léčivého přípravku Ocrevus (okrelizumab), který je v současnosti schválen a hrazen také v první linii léčby u pacientů s relaps‑remitentní roztroušenou sklerózou (RR RS) se známkami vysoké aktivity onemocnění.

Původní úhradové kritérium

Okrelizumab je hrazen u pacientů s relaps‑remitentní roztroušenou sklerózou (RR RS) s invaliditou nepřesahující skóre 5,5 EDSS: se známkami nepříznivé prognózy onemocnění, u kterých došlo navzdory léčbě nejméně jedním lékem první linie k rozvoji alespoň jednoho středně těžkého nebo těžkého relapsu.

Rozšíření o nové úhradové kritérium

Okrelizumab je hrazen u pacientů s RR RS s aktivní formou choroby (jeden dokumentovaný a léčený relaps v předchozím roce nebo dva dokumentované a léčené relapsy v předchozích dvou letech) a zároveň s významným nálezem na MR: přítomnost T1 gadolinium enhancující léze a/nebo infratentoriální léze a/nebo spinální léze.

Proč byly vybrány tyto prognostické faktory?

Gadolinium enhancující léze a spinální léze

Kolektiv autorů vedený J. K. Swantonem (tvůrcem diagnostických kritérií) uveřejnil v roce 2009 (Neurology 2009;72:542–550) práci Early MRI in optic neuritis se závěrem: Míšní, infratentoriální a gadolinium enhancující léze do tří měsíců od začátku optické neuritidy a nové T2 léze po třech měsících predikují disabilitu po šesti letech. Jde o práci, která sumarizuje význam lézí v těchto rizikových lokalizacích.

Význam spinálních lézí zpracovává také práce Iris Dekkerové a kolegů (Infratentorial and spinal cord lessions: Cumulative predictors of long‑term disability? Mult Scler 2020;26(11):1381–1391), v níž závěrem autoři sdělují nejen na základě progrese EDSS, ale i poklesu funkce horních a dolních končetin (25FWT a 9HPT) za šest a jedenáct let sledování, že postižení obou lokalit (mozečkové a míšní) nemá kumulativní charakter, ale pro nepříznivou prognózu postačují léze v jedné z nich.

Infratentoriální léze

Mar Tintoré s kolegy jsou autory práce Brainstem Lesions in clinicaly isolated syndrom (Neurology 2010 Nov 23;74:1933–1938), kde uvádějí, že pacienti s CIS s infratentoriálními lézemi mají vyšší riziko konverze do RR RS (71,4 % vs. 29,6 %; HR = 3,3; 95% CI 2,2–4,8; p < 0,001) a progrese disability (32,5 % vs. 12,4 %; HR = 2,4; 95% CI 1,3–4,3; p = 0,003). Přítomnost alespoň jedné léze v mozkovém kmeni zvyšuje riziko konverze téměř trojnásobně (HR = 2,9; 95% CI 1,7–5,0; p < 0,001) a disability dvaapůlkrát (HR = 2,5; 95% CI 1,1–5,4; p < 0,026). Z toho vyplývá, že přítomnost infratentoriální léze zvyšuje riziko progrese disability k EDSS 3 a výše (za medián doby sledování 7,7 roku), přičemž za nepříznivou prognózu jsou více zodpovědné léze kmenové než mozečkové.

Ke stejným závěrům dochází A. Mineboo s kolegy (Arch Neurol. 2004;61:217–221), který dodává, že infratentoriální léze lze považovat za nepříznivý faktor pro dlouhodobou prognózu, který může pomoci dříve identifikovat pacienty s vysokým rizikem časné disability.

Sdílejte článek

Doporučené

Ruce vzhůru, gatě dolů…

17. 4. 2024

Ne, od zájmu o fungující české zdravotnictví ruce pryč dávat nebudeme. Nemocničním lékařům oprávněně vadí, že ostatní lékaři nejsou ochotni se…