Konsenzus o léčbě diabetu 2. typu vykročil správným směrem

SOUHRN

Na kongresu Evropské asociace pro studium diabetu (European Association for the Study of Diabetes, EASD) 2018 byl přednesen a současně časopisecky publikován nový konsenzus o léčbě diabetu 2. typu.¹ Je toho jména druhým v pořadí, nepočítáme‑li inovace prvního.² Jedná se o pozoruhodný dokument, který si zaslouží velkou pozornost. Jistě ne kvůli kopírování do našich podmínek, kde přes polovinu pacientů s diabetem léčí specialisté, ale jako inspirace pro úvahy o směřování naší diabetologie a o budoucích možnostech léčby tohoto závažného onemocnění.

Klíčová slova: léčba diabetu 2. typu, glifloziny, agonisté GLP‑1RA, klíčová role pacienta, rozhodovací algoritmus

SUMMARY

New consensus statement regarding the treatment of type 2 diabetes mellitus was presented at the EASD (European Association for the Study of Diabetes) Annual Meeting in 2018.¹ At the same time, this statement – the second of its type, beside updates of the first – was published in a journal.² It deserves to be viewed as an interesting document, attracting much attention. However, it should not be “copied” in our conditions where more than half of diabetics are treated by specialists; it should rather inspire novel thoughts about where our diabetology is heading and about the future possibilities in the therapy of this severe illness.

Key words: treatment of type 2 diabetes mellitus, gliflozines, GLP‑1RA agonists, the key role of the patient, decision algorithm

ZÁKLADNÍ RYSY KONSENZU

Konsenzus se orientuje na pacienta, jehož compliance, resp. preference jsou klíčové pro úspěch léčby. Text rozšiřuje a trochu obřadněji pojmenovává činnosti dříve zahrnované pod termín edukace. Uvádí zkratku DSMES (Diabetes Self‑Management Education and Support), což se dá volně přeložit jako osobní vedení terapie diabetu, edukace a podpora. Text tedy akcentuje edukaci a spolupráci s nemocnými, včetně starého dobrého známého „plánu“ léčby.

V souvislosti s tímto doporučením je zdůrazněna klíčová role pacienta („ultimately, patient preference is a major factor driving the choice of medication“).

Dokument upřednostňuje antidiabetickou terapii s prokázaným vlivem na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu jako léčbu druhé volby po léčbě metforminem u pacientů v sekundární prevenci a dosti podrobně rozebírá, koho zařadit do této skupiny. Podle mého názoru autoři velmi střízlivě odhadují, že mezi pacienty s diabetem je přibližně 15–25 % nemocných trpících ischemickou chorobou srdeční (ICHS), diabetickým onemocněním ledvin nebo srdečním selháním. V textu je zdůrazněno, že neexistuje důkaz, že by intervence glifloziny (inhibitory SGLT2) nebo agonisty receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (glucagon like peptide 1, GLP‑1RA) zásadním způsobem ovlivňovala kardiovaskulární morbiditu nebo mortalitu u populace s kompenzací na hodnotě nižší než 53 mmol/mol glykovaného hemoglobinu. Uvedenou hranici také považují za optimální realistický cíl pro terapii. V této oblasti je jistě poctivý záměr implementovat zkratku ASCVD (Atherosclerotic Cardiovascular Disease, aterosklerotická kardiovaskulární nemoc), což mi imponuje jako snaha rozšířit počet pacientů, kteří jsou indikováni pro preferenční výběr výše uvedené terapie. Na druhou stranu se tak může v budoucnosti přesněji definovat populace pacientů, u kterých jsou jednotlivá antidiabetika velmi efektivní. Za odvážné považuji konstatování, že u pacientů bez ASCVD nebyl prokázán přínos gliflozinů nebo GLP‑1RA nad úroveň zlepšení kompenzace diabetu.

Velmi se mi líbí doporučení zohlednit vlastnosti, resp. přínos jednotlivých antidiabetik pro intervenci dominantních patologií u jednotlivých pacientů (například výběr podle vlivu na tělesnou hmotnost).

„Vzkříšení“ pioglitazonu a jeho plnohodnotný návrat mezi antidiabetika druhé volby je zřejmě důsledkem publikovaných novějších výsledků ze studie IRIS, ve které pioglitazon snížil riziko recidivy cévní mozkové příhody u pacientů nediabetiků, ale s přítomnou inzulinovou rezistencí.

Dalším důležitým bodem je zdůraznění přínosu gliflozinů u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin (eGFR < 1 ml/s). Pozitivní vliv gliflozinů, který je v současnosti prokázán u všech tří registrovaných molekul, je velkou nadějí. Zdá se, že skutečně výrazně zpomalují progresivní snižování odhadnuté glomerulární filtrace (eGFR). Konsenzus také velmi dobře zmiňuje, že tato antidiabetika nejsou registrována pro použití při hodnotě eGFR nižší než 0,75 ml/s, nicméně až do hodnoty eGFR 0,5 ml/s je průkazný jejich pozitivní vliv.

Trochu ošemetné je připomenutí, že základním aspektem výběru může být také cena terapie. Další postřehy uvádím jenom okrajově. Patří mezi ně relativní upozadění léčby inzulinem. Z našeho pohledu praktická „anihilace“ akarbózy a repaglinidu. Racionální cíl pro prevenci mikrovaskulárních komplikací představuje hranice 53 mmol/mol. Zohlednění přítomnosti diabetického onemocnění ledvin jako dalšího klíčového parametru pro rozhodování o výběru z terapie. Zahrnutí fixních kombinací bazálního inzulinového analoga a GLP‑1RA do rozhodovacího schématu.

Za pozoruhodné považuji opakovaně zdůrazněnou roli pacienta jako osoby, která nakonec rozhoduje o léčbě. Tento náhled jde až tak daleko, že zmiňuje možnost respektovat přání pacienta i v oblasti jasné indikace terapie u pacientů v sekundární prevenci, jsou‑li tito nemocní polymorbidní či jsou‑li přítomny individuální bariéry.

Nejdiskutovanější, a tím pádem i nejcitovanější je změna rozhodovacího algoritmu pro léčbu druhé volby po metforminu. Základní otázkou, kterou by si měl položit lékař, jenž volí léčbu, je, zda se jedná se o pacienta v primární, nebo v sekundární prevenci. Na základě dat z klinických studií s glifloziny a s GLP‑1RA je u pacientů v sekundární prevenci doporučeno preferovat tuto volbu. Jednotlivé látky v různé míře prokázaly prospěšnost této terapie pro snížení rizika vzniku srdečního selhání a s tím související mortality (glifloziny), případně víceméně symetrické snížení výskytu kombinovaného souhrnného tříbodového ukazatele MACE (major adverse cardiac events, velké kardiovaskulární příhody, tj. cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, kardiovaskulární mortalita) zejména léčbou liraglutidem, nyní patrně i dulaglutidem. V diskusích k tomuto tématu jsou patrny dva trendy. Jeden názor říká, že pacientů v sekundární prevenci je až 50 %, druhý operuje s nižšími čísly.

Podle předběžných dat z diabetologického registru České republiky je nemocných s ICHS okolo 25 %. Trochu problematická je skutečnost, že prevalence ICHS roste s věkem. Takže největší podíl je ve skupinách pacientů s nejvyšším věkem. V absolutních číslech pak lze kvalifikovaným odhadem říci, že asi 50 % ze všech nemocných s ICHS je ve věku, pro který nemáme žádná data o přínosu dvou citovaných skupin antidiabetik. Jsem přesvědčen, že i když konsenzus jistě správně vychází z dat klinických studií, měl by klinik v prvé řadě zohlednit způsob, jakým ovlivňují jednotlivá antidiabetika kardiovaskulární riziko.

Pro naše podmínky platí, že není dostatečně využita možnost primární prevence – léčba hyperlipidemie. Hypolipidemická léčba je předepisována podle dostupných dat³ potvrzených předběžnými analýzami registru pacientů s diabetem u necelých 60 % osob léčených antidiabetiky.

Studie Steno‑2 prokázala, že intenzivní a komplexní terapie diabetu 2. typu může snížit kardiovaskulární mortalitu.⁴ Podle recentní analýzy hodnotící dlouhodobý efekt intenzivní terapie diabetu v této studii je také zřejmé, že i v poměrně malém souboru pacientů je právě tato terapie zatížena nižším rizikem srdečního selhání.⁵ Což je klíčový údaj pro podporu významu intenzivní léčby diabetu od stanovení diagnózy nejen jako prevence specifických, mikrovaskulárních komplikací, ale také jako prevence srdečního selhání.

ŠIRŠÍ SOUVISLOSTI PRO POCHOPENÍ ZÁVĚRŮ KONSENZU

Klinické studie, které hodnotí účinnost a bezpečnost antidiabetik, velmi pečlivě respektují dodržování zásad medicíny založené na důkazech. Nicméně je třeba zdůraznit, že tyto studie zadávají právě výrobci nových antidiabetik. Není v jejich zájmu pokrývat v primárních studiích určených k registraci léčivé látky oblasti diabetologie, které jsou okrajové. Je řada klinických situací a kombinací, jež nejsou klinickými studiemi hodnoceny. Proto je třeba mít na paměti, že neexistence nějakého důkazu z toho důvodu, že nebyla provedena klinická studie, neznamená, že individuálně navržená léčba nemusí být přínosná. V individuálním případě je navržená léčba hodnocena dosažením/nedosažením individuálních cílů léčby. Konsenzus doporučuje terapii, která v obecné rovině, víceméně v neselektované populaci, může s jistou mírou pravděpodobnosti větší než náhodnou přinést větší užitek pro pacienta. Pokud není dosaženo cíle pomocí navržené terapie, měly by být zváženy všechny okolnosti, které mohou být příčinou. Z tohoto pohledu je klíčová minimalizace nežádoucích účinků. Protože pacient sám obvykle necítí přínos terapie, je jeho spolupráce pro výsledek terapie rozhodující. A ochota ke spolupráci je odvozena od přítomnosti nebo nepřítomnosti nežádoucích účinků. Z klinického pohledu mohou být nežádoucí účinky banální, ale pro osobní život pacienta klíčově důležité. Posbíráno z ambulancí mých přátel a z mých osobních zkušeností – pacient přeruší léčbu GLP‑1RA, protože se chce jeden či dva měsíce najíst bez potíží; pacient přeruší léčbu glifloziny, protože se chce v noci vyspat; pacient řeší manželskou krizi, protože po gliflozinech má torpidní mykotickou infekci; pacient přestane užívat statiny, protože nemůže vyjít do schodů (neselhává kardiálně, bolí ho svaly) a v domě není výtah; pacient užívá metformin ráno pouze tehdy, když může zůstat dopoledne doma. I z tohoto důvodu jsem přesvědčen, že akcentace podílu pacientova názoru na rozhodování o léčbě je zásadním přínosem konsenzu, porovnáme‑li ho s předchozím zněním.

OSOBNÍ CELKOVÝ DOJEM

Na první pohled se mi líbí zdůraznění role pacienta, zdůraznění skutečnosti, že přínos glifl ozinů a agonistů GLP‑1 receptoru je zřetelný pouze v sekundární prevenci. Reálně tedy u většiny nemocných lze vybírat intervenci druhé volby z celého spektra antidiabetik. Co mě zaráží, je pominutí rozdílného efektu glifl ozinů na jednotlivé druhy kardiovaskulárních příhod (například na riziko CMP). Také si myslím, že tak za deset let se bude hovořit o patofyziologických mechanismech kardiorenální interakce, které vysvětlí řadu nyní zdánlivě nesourodých výsledků právě u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin.

Konsenzus je zpracován velmi přehledně i graficky, vše je srozumitelné a názorné a představuje tak zejména pro praktické lékaře návodnou, přesnou, algoritmizovanou současnou pomůcku.

LITERATURA

1. Davies MJ, D‘Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the Euro pean Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018;41:2669–2701.

2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient‑centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabe tes (EASD). Diabetologia 2012;55:1577–1596.

3. Šnejdrlová M, Češka R, Janíčková‑Žďárská D, et al. Hypolipidemic and antihypertensive therapy in diabetic patients in the Czech Republic: notes on the VZP (General Health Insurance Company) Data. Vnitr Lek 2015;61(11 Suppl 3):3S30– 3S37.

4. Gaede P, Lund‑Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Eff ect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580–591.

5. Oellgaard J, Gæde P, Rossing P, et al. Reduced risk of heart failure with intensifi ed multifactorial intervention in individuals with type 2 diabetes and microalbuminuria: 21 years of follow‑up in the randomised Steno‑2 study. Diabetologia 2018;61:1724–1733.

Zdroj: MT