Kontroverze hormonální substituční terapie

V klinické praxi se HT užívá od roku 1943, kdy byla nejprve adorována jako všelék a „elixír mládí“, ale po první interpretaci dat z estrogen‑gestagenní větve studie Women’s Health Initiative (WHI), ukončené v roce 2002, byla naopak zejména v médiích prezentována jako „jed“. Teprve reanalýzy stejné studie ve věkových kohortách vysvětlily rozdíl mezi výsledky observačních a intervenčních studií a ustálily současné indikační spektrum této léčby (viz tab. 1).

Změny v indikaci estrogenů

V léčbě osteoporózy se dle současných výsledků význam estrogenů snižuje. Jejich efekt zde sice je patrný, ale pokud diagnostikujeme osteoporózu v perimenopauze, je její čistě estrogen‑deficitní podklad nepravděpodobný. Zde je nutné vyšetření k vyloučení jiné sekundární osteoporózy. U postmenopauzálních žen dosud bez estrogenní substituce je pozdní start zejména estrogen‑gestagenní HT přes prokazatelnou účinnost (viz obr. 1) zatížen kardiovaskulárním rizikem.

Odbornou indikací estrogenů musí zůstat prevence osteoporózy u žen časně po menopauze, které jsou prokazatelně osteoporózou ohroženy. Rozumíme‑li první volbou sekundární prevence postmenopauzální osteoporózy dostatečný přívod vápníku, vitaminu D a pravidelný pohyb, pak lze považovat podávání estrogenů za druhou linii prevence. HT je prokazatelně účinná v zlepšování kostní minerální denzity ve všech predikčních místech osteoporotických zlomenin. International Menopause Society doporučuje pokračovat v obecné klinické praxi, podávat estrogeny či kombinaci estrogenů a progestinů k ochraně před úbytkem kostní hmoty a zlomeninami bez závazné limitace délky aplikace.

HT je účinná v prevenci ztráty kostní hmoty spojené s menopauzou a snižuje incidenci všech osteoporotických zlomenin dokonce i u pacientek s nízkým rizikem. Nejnovější údaje o účinnosti, ceně a bezpečnosti staví HT do první linie v léčbě u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem fraktury, zejména u žen mladších 60 let, a v prevenci kostní ztráty u žen s předčasnou menopauzou.

Dvě velké indikační skupiny, u nichž se v minulých letech výrazně změnil názor na vztah k HT, jsou inkontinence moči a ischemická choroba srdeční.

Efekt celkového podání hormonální substituční terapie na stresovou inkontinenci se vysvětloval psychotropními a antiflogistickými účinky estrogenů a zvýšením senzitivity alfa‑receptorů sympatiku hladké svaloviny. Estrogeny negenomickou cestou ovlivňují muskarinové receptory a inhibují vstup extracelulárního kalcia do buněk. Redukují amplitudy a frekvenci spontánních kontrakcí při detruzorové instabilitě, zvyšují uretrální uzávěrový tlak.

Co odhalily studie

V metaanalýze 166 článků publikovaných v letech 1969 až 1992 bylo u všech pacientů zjištěno signifikantní subjektivní zlepšení kontinence, což může být ovlivněno obecným pozitivním vlivem estrogenů na subjektivní hodnocení kvality života. Analýza nalezla pouze šest kontrolovaných a 17 nekontrolovaných studií. Z měřitelných hodnot se signifikantně zvýšil maximální uzávěrový tlak uretry.

V jiné metaanalýze osmi kontrolovaných a 14 nekontrolovaných prospektivních studií byl zjištěn nulový efekt estrogenů na stresovou inkontinenci kontrastující s pozitivním ovlivněním symptomů urgence během čtyř až šesti týdnů od počátku terapie. Avšak ani pro potvrzení obecně uznávaného efektu estrogenů v léčbě urgentní inkontinence není dostatek řádně provedených studií.

První studie, která upozornila na možný negativní vliv estrogenní (0,625 mg CEE) i estrogen‑gestagenní (0,625 mg konjugované ekvinní estrogeny [CEE] + 2,5 mg MPA) léčby na inkontinenci moči, byla publikována v roce 2005. Po ročním užívání došlo k zvýšenému výskytu a zhoršení parametrů urgentní, stresové i smíšené inkontinence. Za příčinu je v rozporu se staršími studiemi považováno narušení metabolismu kolagenu, vedoucí k oslabení periuretrálního pojiva. Výskyt stresové inkontinence v souboru studie WHI (20 000 žen) vzrostl u uživatelek estrogen‑gestagenní terapie o 16 % zatímco u žen s placebem o 9 % (RR 1,87, CI 1,61−2,18).

V souboru Nurses’ Health Study bylo prokázáno, že podávání estrogenů bez vlivu dávky či aplikační cesty zvyšuje o 68 % riziko nově vzniklé inkontinence. Zde by se dal vzhledem k observačnímu charakteru studie výsledek vysvětlit tím, že hormonální terapii volí ženy primárně hypoestrinní.

Systémovou aplikaci estrogenů – perorální, transdermální ani subkutánní – není v současnosti možno považovat za vhodnou k léčbě či prevenci inkontinence.

V přehledu populačních studií HT a prevence ischemické choroby srdeční (ICHS) do roku 1987 byl prokázán pokles celkového relativního rizika na 0,56. Shodně metaanalýza z roku 1998 ukázala snížení rizika ICHS pro estrogenní na 0,7 a pro estrogen-gestagenní terapii na 0,66. Jako nezvratný se fakt pozitivního působení HT na riziko ischemické choroby srdeční jevil také ve světle výsledků observační studie Nurses’ Health Study publikovaných v roce 1996.

Studie HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) měla ověřit účinek HT v sekundární prevenci ICHS. Jednalo se o randomizovanou dvojitě zaslepenou prospektivní studii, do níž bylo zařazeno dvakrát 1 380 žen s ICHS a poměrně vysokým průměrným věkem 67 let. V průběhu 4,1 roku trvání studie se nesnížil výskyt koronárních příhod v léčené skupině.

V prvním roce trvání studie bylo dokonce v této skupině pozorováno více koronárních příhod než ve skupině placebové. Méně koronárních příhod se objevilo až ve čtvrtém roce sledování. Výsledky HERS i reanalýzy přinášejí stále stejnou informaci: není účelné zahajovat deset až 20 let po menopauze hormonální substituční terapii ve snaze o sekundární prevenci ICHS.

Studie PHASE (Papworth HRT Atherosclerosis) byla prospektivní randomizovaná studie s užitím transdermálního estradiolu a transdermální sekvenční kombinace estradiol + norethisteron. Studie ukázala zvýšení rizika pro ženy zahajující HT s rozvinutou aterosklerózou i pro transdermální terapii (RR 1,49, CI 0,93−2,36, p = 0,11).

Studie PHOREA (Postmenopausal Hormone Replacement against Atherosclerosis) sledovala vliv podávání 1 mg 17β‑estradiolu oponovaného 0,025 mg gestodenu cyklicky v každém měsíci nebo v každém třetím měsíci na tloušťku intimy femorální arterie. HT sice signifikantně snížila koncentraci LDL cholesterolu a fibrinogenu, ale nezabránila v ročním sledování nárůstu tloušťky intimy u žen se subklinickou vaskulární nemocí.

Studie EPAT (Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial) sledovala účinek 1 mg 17β‑estradiolu na tloušťku medie karotid. Zde ovšem podmínkou zařazení do studie byla nepřítomnost ztluštění intimy a normální nebo medikací korigované hodnoty lipidového spektra. Ve skupině žen užívajících estradiol byla progrese subklinické aterosklerózy o 0,0017 mm/rok nižší ve srovnání s placebem. Tento rozdíl nebyl patrný ve skupině žen užívajících hypolipidemika. Tato studie na rozdíl od výše uvedených sledovala vliv estradiolu na prokazatelně zdravou cévní stěnu, tedy ve skutečné primární prevenci.

Studie Women’s Health Initiative (WHI) byla prezentována jako jedna z dlouho očekávaných studií o vlivu HT na primární prevenci ICHS.

Do studie byly v letech 1993 až 1998 zařazovány ženy ve věku 50 až 79 let minimálně šest měsíců po menopauze.

Větev s estrogen‑gestagenní substitucí ve složení 0,625 mg CEE a 2,5 mg MPA byla po 5,2 roku trvání studie předčasně ukončena pro převahu nepříznivých účinků léčby nad placebem. V souboru 8 506 uživatelek a 8 102 kontrol bylo zjištěno zvýšení rizika karcinomu prsu, ICHS, cévní mozkové příhody a tromboembolie. Preventivní vliv na zlomeniny krčku kosti stehenní, karcinom endometria a kolorektální karcinom nepostačil v této studii k vyvážení negativ. Jiné faktory spojené s estrogenním deficitem (urogenitální trofika, kvalita života pacientky, subjektivní spokojenost) nebyly sledovány.

Také estrogenní větev studie WHI byla uzavřena předčasně po 6,8 (5,7 až 10,7) roku s odůvodněním, že další pokračování již nepřináší nové údaje; není sice překročeno žádné stanovené riziko, ale riziko ICHS se nesnižuje. V estrogenní větvi WHI bylo v letech 1993 až 1998 randomizováno 10 739 zdravých žen. Z nich užívalo 0,625 mg CEE 5310 žen a placebo 5429 žen. Zařazeno bylo 48 % léčených hypertoniček, 7,7 % diabetiček, 7,4 % uživatelek statinů, 19,4 % žen na aspirinu i 4,1 % žen s anamnézou ICHS. Opět zarazí široké věkové rozmezí od 50 do 79 let a nulové údaje o indikaci k zahájení terapie. Zajímavé jsou příznivé trendy při časném startu terapie (viz tab. 2).

Výskyt ICHS se zvyšuje s věkem, ale HT tento trend statisticky neovlivňuje. Ve věkové skupině 50 až 59 let se na rozdíl od vyšších věkových kategorií nezvyšuje riziko ICHS při HT.

Studie WHI‑CAC (Coronary‑Artery Calcification) navázala na estrogenní větev WHI, kdy v souboru 1 064 žen nasazených na terapii v 50 až 59 letech po 7,4 roku užívání ET provedli CT srdce a hodnotili skóre kalcia v cévní stěně koronárních cév. Prokázala snížení ukládání kalcia v cévní stěně při HT, a posunula tak prokazatelně bezpečnou dobu užívání až na 65 let.

Nejnovější studie s použitím nízkodávkované perorální terapie s 1 mg estradiolu v kombinaci s 2 mg progestinu drospirenonu prokázaly, pravděpodobně díky mírnému diuretickému efektu tohoto derivátu spironolaktonu, mírný antihypertenzní efekt bez ovlivnění tlaku u normotenzních pacientek a změny kalémie. To naznačuje potenciál příznivého ovlivnění dalšího kardiovaskulárního rizikového faktoru.

Na čem panuje shoda

Výrazný vzestup kardiovaskulárního rizika u žen v menopauze byl impulsem k opakovaným setkáním European Heart Society a International Menopause Society, která vedla k publikování následujícího konsensuálního stanoviska:

Hormonální substituční terapie u perimenopauzálních žen snižuje vasomotorické příznaky a zlepšuje kvalitu života. U starších žen převyšuje kardiovaskulární riziko spojené s HT její přínosy, proto nemá být užívána v primární ani sekundární prevenci ICHS. V léčbě mladších symptomatických žen mají být přínosy hodnoceny v porovnání s riziky terapie.

HT podaná symptomatické peri‑ nebo postmenopauzální zdravé ženě mladší 60 let může být účelná a bezpečná. Hlavní indikací zůstává akutní klimakterický syndrom. HT není indikována v sekundární ani v primární prevenci ischemické choroby srdeční u peri‑ a postmenopauzálních žen. Pouze ve skupině žen s předčasnou menopauzou je indikace primární prevence ischemické choroby srdeční odůvodněná. U žen do deseti let od menopauzy nedochází ke zvýšení rizika ICHS při zahájení HT.

Mladé postmenopauzální ženy zahajující poprvé kombinovanou HT lze ujistit, že riziko karcinomu prsu se nezvyšuje v prvních sedmi letech užívání.

V současnosti se ví, že užívání estrogenů, i ultranízkodávkovaných, musí být oponováno přiměřenou dávkou progestinů k snížení rizika hyperplazie endometria a karcinomu. Stejně jako u estrogenů i u progestinů se doporučuje minimalizace dávky ke snížení vedlejších účinků a rizik.

Zdroj: Medical Tribune