Kortikoidy v léčbě IBD
Součástí letošních Pražských podzimních gastroenterologických dnů, které se konaly 23. a 24. září, bylo i odborné sympozium společnosti AbbVie, kde se MUDr. Petra Mináriková, Ph.D., z Interní kliniky 1. LF UK a Ústřední vojenské nemocnice – Vojenské fakultní nemocnice v Praze věnovala problematice léčby kortikoidy u idiopatických střevních zánětů.
Kortikosteroidy (KS) jsou k léčbě idiopatických střevních zánětů (IBD) používány již od 50. let 20. století, kdy zásadně změnily perspektivu pacientů s tímto onemocněním. Měly vliv na pokles mortality, která byla s IBD tehdy spojena, a zásadními se ukázaly být i v indukci remise onemocnění. Během desetiletí jejich užívání se ale bohužel ukázalo, že nemají dostatečný efekt na udržení remise a na prevenci relapsu.
Jak MUDr. Mináriková zdůraznila, mechanismus účinku kortikosteroidů je velmi komplexní. „Je potřeba si uvědomit, že glukokortikoidní receptory jsou v každé buňce, každá buňka má ve své cytoplazmě receptor pro kortikoid. Z toho vyplývá, že jejich účinek je systémový, přičemž dominuje účinek protizánětlivý, imunomodulační/imunosupresivní a antialergický. Velkou výhodou kortikosteroidů je, že efekt nastupuje velmi rychle, v řádu hodin. Proto se kortikoidy stále uplatňují především v indukční fázi u středně těžké a vysoce aktivní střevní nemoci, kdy je potřeba velmi rychle zvládnout symptomy, které pacienta obtěžují,“ vysvětlila.
Léčba kortikoidy ale naráží na řadu limitů, kterými jsou zejména závažné nežádoucí účinky, neúčinnost v udržovací léčbě a minimální efekt na slizniční hojení. Z toho je zřejmé, že kortikoidy mají důležité místo v indukci remise, ale nikoli v léčbě udržovací.
V zásadě není systém, na který by kortikoidy nepůsobily, přičemž dominujícím je efekt metabolický. Kortikosteroidy účinkují i na mozek a CNS, kde ovlivňují rozvoj depresí a psychóz. Velmi zásadní je jejich působení na kostní metabolismus, snížení kostní hmoty a rozvoj osteopenie nebo osteoporózy. Způsobují změny kožní a svalové tkáně, nežádoucí efekt mají na oči, ať jde o rozvoj glaukomu, nebo katarakty. Působí ale i na endokrinní systém, gastrointestinální trakt, kardiovaskulární i renální systém. Opominout nelze ani dopad kortikoidů na dětskou populaci a jejich vliv na růst, vývoj a rozvoj imunitního systému.
Sledování nežádoucích účinků kortikosteroidů v léčbě Crohnovy choroby (CD) po čtyřměsíčním podávání (Sandborn, Can J Gastroenterol 2000) ukazuje, že toxicita se nejvíce projevuje vznikem moon face (47 % pacientů), akné (30 %), infekce (27 %) nebo hypertenze (15 %). Důležité podle MUDr. Minárikové je uvědomit si, že vadí i nízké dávky kortikoidů. „Z praxe dobře známe pacienty, kteří jsou kortikoidy léčeni dlouhodobě, tedy více než čtyři měsíce, kdy užívají tzv. nízké dávky prednisonu mezi 5–10 mg. I tyto ‚nízké‘ dávky ale škodí, protože toxicita kortikosteroidů se při dlouhodobém podávání násobí a při dlouhodobé léčbě i těmito nízkými dávkami výrazně zvyšujeme riziko především osteoporózy, očních a infekčních komplikací a rozvoje hypertenze,“ doplnila MUDr. Mináriková.
Vzhledem k dobře dokumentovaným nežádoucím účinkům (NÚ) kortikosteroidů se k této problematice vyjádřila jak AGA (Americká gastroenterologická asociace), tak i ECCO (Evropská organizace pro Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu), které vydaly guidelines pro užívání KS v léčbě IBD.
Guidelines AGA doporučují jejich užívání v případě CD po co možná nejkratší dobu v nejnižší možné dávce tak, aby bylo co nejdříve dosaženo remise. Poté je doporučeno pacienta co nejdříve převést na léčbu imunosupresivy nebo biologiky. Podobný cíl je i u ulcerózní kolitidy (UC), kde je snaha pomocí KS dostat pacienta do remise a poté ho udržovat tzv. steroid free terapií, kdy jsou kortikoidy nahrazeny léky z jiné skupiny. V obdobném znění jsou i evropská odborná doporučení, která ve snaze zabránit rozvoji kortikodependence nebo kortikorezistence doporučují u CD zkrátit období podávání KS a snížit jejich celkovou dávku. V případě UC je snahou udržovat remisi, ať klinickou, endoskopickou, nebo laboratorní, bez nutnosti podávání kortikoidů.
Ačkoli existují guidelines, které jsou obecně známé a dostupné, přesto se jimi běžná klinická praxe neřídí. Dokladem toho je i např. studie z roku 2017 (Siegel et al., J Crohns Colitis 2017), která sledovala přes 16 000 pacientů s CD. Ukázalo se, že u 63 procent nemocných byla remise indukována kortikoidy bez jakéhokoli dalšího léku a 10 procent pacientů, kteří měli remisi navozenou kortikoidy, pokračovalo i nadále výhradně v kortikoterapii. Jen minimální procento pacientů mělo léčbu biologickou, ještě nižší procento pak léčbu chirurgickou (většinou jen u akutních komplikací), menší procenta byla na léčbě kombinované, tedy imunosupresivum s biologickou léčbou, případně imunosupresivum 5‑ASA nebo nízkou dávkou KS.
Mohlo by se zdát, že s tím, jak jsou KS již dlouho užívány, a s nástupem biologické léčby by se preskripce kortikoidů měla logicky snížit. Bohužel tomu tak není. Ukazují to i data ze studie z roku 2014 (Targownik et al., Inflamm Bowel Dis 2014) mapující prevalenci preskripce KS u pacientů s IBD v prvním roce od stanovení diagnózy. V období od roku 1995 až do roku 2008, kdy již byla registrována první biologika, se používání kortikosteroidů nijak zásadně nezměnilo. Obdobně tomu bylo i po pěti letech od stanovení diagnózy IBD, kde také žádná výrazná změna v preskripci nenastala.
Je léčba kortikosteroidy opravdu levnější?
Častý je argument, že léčba KS je levná. Samozřejmě, stojíme‑li na hranici, zda se rozhodovat v řádu desítek, nebo tisíců korun či dolarů, zvolíme kortikoidy, které jsou opravdu laciné. Nicméně léčba komplikací spojených s užíváním KS celkové náklady na roční léčbu u pacientů s IBD téměř zdvojnásobují oproti léčbě biologické nebo terapii imunosupresivy. To, že argument, že léčba kortikoidy je finančně nenáročná, neobstojí, potvrzují výsledky studie z roku 2019 (Long et al., Adv Ther 2019) mapující finanční náklady na léčbu IBD. Roční náklady například na léčbu CD dosahují v případě kortikoidů 27 041 USD, u imunosupresiv 12 743 USD a u anti‑TNF terapie 13 179 USD.
O tom, že v praxi dochází k chybnému podávání KS u středně těžké a těžké UC a CD, hovoří i data z roku 2017 (Selinger et al., Aliment Pharmacol Ther 2017). Ta potvrzují, že expozice KS je v 57 procentech u pacientů s CD a v 77 procentech u pacientů s UC. Nicméně zcela nadbytečné používání kortikoidů bylo zaznamenáno u 28 procent pacientů s CD a u téměř 43 procent s UC. U těchto dvou skupin pacientů by měla být použita jiná léčba, tedy imunosupresivní nebo biologická, a podávání kortikoidů je zcela nevhodné a nadbytečné.
I registr TREAT mapující vliv kortikoterapie na mortalitu a riziko infekce ukazuje, že v porovnání s imunosupresivy a biologiky (IFN) vykazuje kortikosteroidní léčba jak vyšší procento mortality, tak i vyšší procento závažných infekcí. Další z prezentovaných studií (Modigliani et al., Gastroenterology 1990) potvrzuje zcela nedostatečný efekt kortikosteroidů na slizniční hojení. Ze 142 pacientů s CD, u nichž byla indukována remise použitím KS, dosáhlo 92 procent klinické remise. Nicméně z tohoto počtu se po kontrolní endoskopii ukázalo, že 71 procent pacientů, kteří měli remisi klinickou, nemá remisi endoskopickou. Pouze 29 procent pacientů dosáhlo po indukční KS léčbě endoskopické remise. Kortikoidy tedy nijak nezměnily nález na sliznici, nedosáhly slizničního hojení a nemají schopnost udržet pacienta v dlouhodobé remisi.
To, že kortikosteroidy jsou pro dlouhodobé udržení remise pouhou iluzí, potvrzují i data studie z roku 2001 s pacienty s UC (Rutgeerts et al., Aliment Pharmacol Ther 2001).
Nemocní, kteří zareagovali na indukční léčbu KS, ve vysokém procentu relabují, a z těch, kteří na léčbu odpovědí, se bohužel po ročním sledování stává 36 procent kortikodependentními a 20 procent kortikorezistentními. Pouze 44 procent pacientů udrží dlouhodobou remisi.
Co nám říká 60 let praxe s kortikoidy?
I po 60 letech používání kortikosteroidů v praxi se s jejich správným použitím stále pojí řada problémů. V čem se nejčastěji chybuje? Jak MUDr. Mináriková uvedla, asi nejméně se chybuje v indikaci. KS jsou správně využívány v akutních stavech, kdy je zapotřebí rychle zlepšit klinické symptomy onemocnění. V indukci remise kortikoidy fungují dobře, ať jsou podávány perorálně, nebo intravenózně. Častěji se pak chybuje ve výši použité dávky, kdy se spektrum předepsané dávky prednisonu pohybuje mezi 20–120 mg prednisonu, přitom úzus zní 1 mg/kg a standardní dávkování je 40–60 mg prednisonu. Další častá chyba je v rychlosti/pomalosti snižování dávky kortikoidů.
Největším problémem jsou chyby v monitoraci, resp. prevenci nežádoucích účinků. „Musíme si uvědomit, že u pacientů vlastně způsobujeme iatrogenní hypokortikalismus čili detrakční syndrom, který pacienti vnímají jako velkou únavu, stěžují si na slabost, objevuje se myalgie, artralgie, nauzea, nechutenství, hypotenze, febrilie atd. Pak jsou zde ale problémy, které jsou skryté, a těmi jsou riziko rozvoje osteopenie (u 22–67 % pacientů) a osteoporózy (u 17–41 % pacientů). To je věc, na kterou bychom neměli zapomínat, ale v praxi ji často opomíjíme. A opomíjeno je i riziko infekcí. Určitě ale již není rizikem samotná kortikoterapie pro vznik vředové choroby žaludku,“ uvedla MUDr. Mináriková.
Jak shrnula, kortikosteroidy mají zcela zásadní postavení v léčbě IBD, bohužel komplikace této léčby jsou časté a také často přehlížené. Prevence nežádoucích účinků léčby je naprosto nezbytná. „V naší praxi bychom měli zásadně změnit preskripci kortikoidů a měli bychom časně volit jinou léčbu, ať imunosupresivní, nebo biologickou, ve snaze dosáhnout dlouhodobé remise bez nutnosti kortikosteroidů,“ uzavřela MUDr. Mináriková.
Zdroj: MT