Krátce

Opatrná otázka: Může hydroxychlorochin léčit primárně progresivní RS?

Účinnější léčba progresivních forem roztroušené sklerózy (RS) zůstává nenaplněnou potřebou. Hydroxychlorochin (HCQ) je antimalarikum, které snižuje aktivaci mikroglií. Ze 49 pacientů s primárně progresivní (PP) RS, kteří byli přijati do otevřené monocentrické studie, dokončilo 18měsíční sledování 40 osob. Účastníci dostávali 200 mg HCQ v tabletě dvakrát denně. Předem specifikovaná analýza určila, že úspěch terapie nastane, pokud se zhoršení v testu chůze objeví mezi šesti a 18 měsíci léčby u méně než deseti z prvních 35 pacientů, kteří studii dokončí. V tomto ohledu studie uspěla, po 18 měsících došlo ke zhoršení u 8 z 35 pacientů. Při léčbě se v testu T25FW zhoršilo méně pacientů, než se očekávalo na základě odhadů odvozených z předchozích randomizovaných kontrolovaných studií u PP RS. Nežádoucí příhody (NÚ) se vyskytly u 82 procent osob, u 12 procent se vyskytly závažné NÚ a pět účastníků kvůli NÚ přerušilo léčbu.

Podle autorů má smysl pokračovat ve výzkumu, byť interpretaci výsledků ztěžuje absence placebového ramene a otevřené uspořádání. Vzhledem k nežádoucím účinkům se HCQ v této rané fázi výzkumu nedoporučuje.

Zdroj: Koch MW et al. Hydroxychloroquine for primary progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 2021 Sep 30; [e‑pub]. (https://doi.org/10.1002/ana.26239)

ECTRIMS 2021: Nová data pro ocrelizumab

Na letošním kongresu ECTRIMS byly představeny dlouhodobé výsledky studií OPERA I a II s ocrelizumabem, které poskytly 7,5letá data o snížení počtu relapsů a potvrzené progrese disability (CDP) u pacientů s relabující RS. Rovněž byla na kongresu prezentována data ze studií OPERA I a II a otevřené extenze studie ORATORIO, která informovala o vlivu ocrelizumabu na dlouhodobou supresi aktivity nemoci na MR a na celkovou a regionální ztrátu objemu mozku. Prvně jmenované studie prokázaly, že v průběhu 7,5 roku ve srovnání s pacienty, kteří přešli na ocrelizumab až v otevřené fázi studie, se u pacientů, kteří zahájili léčbu ocrelizumabem o dva roky dříve, statisticky významně snížilo riziko progrese do stavu potřeby chůze s oporou a 48týdenní CDP. V průběhu 7,5 roku dvojitě zaslepené a otevřené fáze bylo riziko dosažení 48týdenního CDP EDSS významně nižší (23 %) u těch, kteří zahájili léčbu ocrelizumabem dříve, oproti opožděné léčbě. Rovněž riziko progrese do stavu potřeby chůze s oporou potvrzené po dobu ≥ 48 týdnů bylo významně nižší (35 %) u těch, kteří zahájili léčbu ocrelizumabem dříve, oproti opožděné léčbě. Léčba měla navíc po celou dobu i příznivý bezpečnostní profil.

Ve druhé práci se ukázalo, že u pacientů, kteří dostávali ocrelizumab, bylo dosaženo téměř úplného potlačení lezionální aktivity na MR. U recidivující RS a primárně progresivní RS přetrvávaly výhody, které získaly osoby původně randomizované k ocrelizumabu, a to dlouhodobé snížení vzniku nových nebo zvětšujících se T2 a T1 lézí, stejně jako zpomalení celkové a regionální ztráty objemu mozku. Zjištění studie zaměřené na hodnocení MR aktivity spolu s klinickými údaji podporují využití časné léčby ocrelizumabem při snižování aktivity onemocnění u pacientů s RMS a PPMS.

Zdroj: Giovannoni G et al. Long‑Term Reduction of Relapse Rate and Confirmed Disability Progression after 7.5 Years of Ocrelizumab Treatment in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis in the OPERA OLE. 37th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), 13–15 October 2021. P723.

Arnold DL et al. Long‑Term Suppression of MRI Disease Activity and Reduction of Global/Regional Volume Loss: Results from OPERA I/II and ORATORIO Open‑Label Extension. 37th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), 13–15 October 2021. P 407.

Mají všechny NOAC stejné riziko krvácení do GIT?

Observační studie naznačují, že rivaroxaban může být spojen s vyšším rizikem gastrointestinálního (GI) krvácení než jiná přímo působící perorální antikoagulancia (NOAC). Autoři nové studie využili islandské celostátní databáze receptů a elektronických lékařských záznamů k porovnání míry výskytu krvácení z GIT u zhruba 5 800 nových uživatelů apixabanu, dabigatranu a rivaroxabanu. Pacienti byli sledováni v průměru 1,5 roku; všechny diagnózy krvácení do trávicího traktu byly ověřeny revizí zdravotnické dokumentace. Vyloučeni byli pacienti s konečným stadiem onemocnění ledvin. Pacienti, kteří dostávali rivaroxaban, měli statisticky významně vyšší výskyt krvácení do trávicího traktu a závažného krvácení do trávicího traktu než pacienti na apixabanu. Zdá se, že uživatelé rivaroxabanu měli také vyšší míru krvácení než uživatelé dabigatranu, ale výsledky nedosáhly statistické významnosti.

Nejvíce pacientů v souboru užívalo apixaban (55 %) a dabigatran (37 %). Tato studie doplňuje rostoucí počet důkazů o rozdílných nežádoucích účincích mezi různými přípravky v rámci skupiny NOAC.

Zdroj: Ingason AB et al. Rivaroxaban is associated with higher rates of gastrointestinal bleeding than other direct oral anticoagulants: A nationwide propensity score–weighted study. Ann Intern Med 2021 Oct 12; [e‑pub]. (https://doi.org/10.7326/M21‑1474)

Prodloužení poločasu von Willebrandova faktoru: nová léčebná strategie

Von Willebrandův faktor (VWF) a koagulační faktor VIII (FVIII) cirkulují v nekovalentním komplexu v krvi a podporují primární hemostázu, respektive srážení krve. Kromě toho, že VWF zprostředkovává adhezi destiček, snižuje clearance FVIII. Nedostatek VWF způsobuje slizniční krvácení a nedostatek FVIII způsobuje především spontánní kloubní krvácení. Teprve nedávno se VWF stal cílem terapeutických zásahů u protrombotických onemocnění. Cílem první randomizované, placebem kontrolované studie u zdravých dobrovolníků bylo ověřit hypotézu, že aptamer nové generace BT200 s možnou hemostatickou funkcí je dobře snášen, je bezpečný a má příznivé farmakokinetické a farmakodynamické účinky. Normálním zdravým dobrovolníkům byly podávány jednotlivé vzestupné dávky anti‑VWF aptameru BT200 v rozmezí od 0,18 mg do 48 mg subkutánní injekcí nebo infuzí. Vzorky krve byly odebírány po dobu čtyř týdnů po poslední dávce.

Plazmatické koncentrace BT200 se zvyšovaly úměrně dávce. Biologická dostupnost se zvyšovala v závislosti na dávce a při nejvyšší dávce dosáhla 90 procent. BT200 inhiboval domény A1 VWF v závislosti na dávce, zejména při dávkách nad 12 mg. Při maximálních dávkách bylo dosaženo úplné inhibice VWF s klinickými příznaky mírného slizničního krvácení.

Ukázalo se, že přípravek BT200 snižuje clearance VWF/FVIII, čehož lze využít u vrozených krvácivých poruch. Tím byl vybudován pevný základ pro probíhající studii u pacientů s von Willebrandovou chorobou nebo hemofilií A, která již potvrzuje očekávané účinky.

Simulace naznačují, že přípravek BT200 bude schopen dosáhnout 2–3násobného zvýšení endogenních koncentrací VWF/FVIII u lehkých/středně těžkých krvácivých poruch, stejně jako podstatného prodloužení poločasu všech druhů substituovaných produktů VWF/VIII u těžké hemofilie nebo VWD typu III.

Zdroj: Kovacevic K et al. Half‑Life Prolongation of Von Willebrand Factor: A New Therapeutic Strategy for Haemophilia A and von Willebrand Disease. EHA 2021, S302.