Přeskočit na obsah

Kyselina acetylsalicylová – i nadále základem protidestičkové léčby?

Souhrn

I když kyselinu acetylsalicylovou (ASA) užíváme již 120 let a salicyláty jsou zmiňovány již ve starém Egyptě, mnoho otázek stále zůstává otevřených a čeká na odpověď. Řadu nových poznatků však máme, ty klinicky významné předkládá tento přehled. Předně jsou probrány důkazy o účinnosti ASA v profylaxi recidivy aterotrombotických příhod a doložen účinek i v současné době. Nové poznatky o omezené absorpci ASA v nedostatečně kyselém prostředí vysvětlují plejádu negativních výsledků studií s enterosolventními formami ASA, které byly zveřejněny v posledních letech. Podrobně je probrána problematika kombinace ASA s inhibitory protonové pumpy. V závěru je zmíněna nová možnost užití ASA v rámci chemoprevence kolorektálního karcinomu. (Kap Kardiol 2019; 11: 58–64)

KLÍČOVÁ SLOVA

· kyselina acetylsalicylová · sekundární prevence · inhibitory protonové pumpy · enterosolventní tablety · kolorektální karcinom

Úvod

Není mnoho látek, které by na pozici „základního léčiva ve skupině“ vydržely po více než jedno století. Takovým lékem je bezesporu kyselina acetylsalicylová (ASA), od počátku minulého století používaná jako analgetikum / antiflogistikum / antipyretikum, od 70. let pak jako antitrombotikum indikované v rámci sekundární prevence aterotrombotických příhod. Pouze v ČR je ASA – v indikaci antitrombotika – léčeno téměř milion osob.

Nicméně v posledních letech, kdy byla do klinické praxe zavedena celá řada nových léčebných postupů a kdy nastoupily nové protidestičkové léky, se objevují pochybnosti o významu ASA. Druhým důvodem ohrožujícím postavení ASA jsou rozpačité výsledky několika studií, v nichž byla prověřována účinnost ASA v rámci primární prevence. Důkazy o příznivém působení ASA i v současné době, stejně jako důvody selhání ASA v primární prevenci jsou probrány v tomto přehledu. Závěrem jsou předložena nová fakta o kombinaci ASA, resp. duální protidestičkové léčby s inhibitory protonové pumpy.

Co víme a co nevíme o mechanismu účinku ASA

Kyselina acetylsalicylová má nejméně dvojí mechanismus účinku. První je vázán na vlastní ASA, tím je acetylace aktivních skupin řady proteinů, zejména však katalytického centra cyklooxygenázy (COX). Druhým je působení přímo na úrovni genomu. Tento efekt je zprostředkován aktivním metabolitem ASA, kyselinou salicylovou. První účinek zajišťuje protidestičkové působení, nevratná blokáda syntézy tromboxanu A2 (TXA2) acetylací COX ochromí trombocytární funkce. Druhý efekt, tj. útlum reparačně zánětlivých pochodů na úrovni genomu, se spolupodílí na protizánětlivém účinku. Do jaké míry se potlačení zánětu v aterosklerózou postižené cévní stěně uplatní v aterogenezi a trombogenezi, není zřejmé. Nutno zdůraznit, že protidestičkové působení ASA a útlum reparačně zánětlivých pochodů kyselinou salicylovou mají jiný mechanismus účinku. Vzhledem k tomu, že enterosolventní formy ASA či kombinace ASA s inhibitory protonové pumpy (IPP) vedou k zásadnímu poklesu koncentrace ASA (absorbuje se již deacetylovaná jako kyselina salicylová), může mít tento rozdíl v působení praktický význam.

Důvodem rozdílného chování rychle rozpustných forem ASA bez současné komedikace s IPP a forem enterosolventních, resp. ASA podávané při léčbě IPP, jsou totiž rozdíly v dostupnosti ASA. Kyselina acetylsalicylová se totiž významně lépe absorbuje v kyselém prostředí žaludku a proximálního duodena, tj. v nedisociovaném stavu při pH < 3,5. Tak je tomu při podání v rychle rozpustných lékových formách (např. Godasal či Anopyrin). Naopak při současné aplikaci IPP stoupá pH nad 3,5, ASA je disociována a absorpce je omezena. Kyselina acetylsalicylová se tak dostává do tenkého střeva, kde jí karboesterázy enterocytů deacetylují na kyselinu salicylovou. Stejně je tomu, podáme li ASA v enterosolventních formách (např. Stacyl či Aspirin Protect). Na úrovni hepatocytu je rozhodující část ASA, dostávající se do jater portálním oběhem, transformována na kyselinu salicylovou. Vzhledem k tomu, že v portálním oběhu je koncentrace ASA významně vyšší než v oběhu systémovém, je vysoce pravděpodobné, že rozhodující protidestičkový účinek, tj. nevratná acetylace COX v trombocytech, probíhá již v portálním oběhu (presystémově). Mechanismus účinku kyseliny salicylové není zcela jasný. Většina prací dokládá, že dominuje efekt na úrovni genomu, konkrétně potlačení exprese izoenzymů COX působením na transkripční faktor NF κB. Výsledná inhibice COX tímto mechanismem je reverzibilní, trvá kratší dobu, není omezena na trombocyty, ale objevuje se v celé systémové cirkulaci včetně endotelií. Tak je potlačena syntéza celé řady prozánětlivých prostanoidů (dominuje účinek antiflogistický, anti­pyretický a analgetický).

Shrneme li to, pak v dominující indikaci ASA, tj. snížení rizika recidivy aterotrombotických příhod, je protidestičkový účinek zprostředkován vlastní kyselinou acetylsalicylovou, tedy nevratnou blokádou COX-1. Snížení syntézy tromboxanu A2 v trombocytu a následně pokles jeho nabídky pro de­gra­nu­la­ci trombocytu je zřejmě efektem rozhodujícím. Souběžně s protidestičkovým působením mají malé dávky ASA řadu dalších, často rovněž významných účinků. Acetylací koagulačních faktorů je potlačena též sekundární hemostáza a ovlivněna je i fibrinolýza, do jaké míry však se tento efekt uplatní klinicky, není jasné.

Jak je doložen účinek ASA v rámci prevence aterotrombotických příhod?

Jednoznačně platí, že dominantní indikací ASA je prevence recidivy aterotrombotických příhod, tedy sekundární prevence. Na tomto místě nelze porovnávat a probírat studie jednotlivě, těch je několik set. Pro hodnocení účinku je vhodné užití renomované metaanalýzy účinku z pracovní skupiny „Antithrombotic Trialists’ Collaboration“ (ATC). Tato analýza zahrnula celkem 287 studií se 135 000 nemocných.1 Protidestičková léčba (až na výjimky šlo o ASA v rychle rozpustné formě) vedla ke snížení vaskulárních příhod o čtvrtinu, z toho výskyt nefatálních infarktů myokardu (IM) byl redukován o třetinu, nefatální cévní mozkové příhody (CMP) o více než čtvrtinu a vaskulární mortalita klesla o šestinu. Vedle nemocných indikovaných k léčbě pro ICHS (zejména stavů po IM) či po ischemické CMP existují důkazy o příznivém účinku ASA u pacientů s aterosklerózou tepen dolních končetin či po revaskularizačních a rekonstrukčních cévních zákrocích (po cévních operacích či angioplastikách) v různé lokalizaci (obr. 1a, 1b). Rovněž poměr účinnosti (snížení výskytu vaskulárních příhod) a bezpečnosti (výskytu významného krvácení) byl příznivý. Slabinou této ATC analýzy je skutečnost, že zařazené studie byly prováděny před více než dvaceti lety.

Podávání ASA v rámci primární prevence sice doporučené postupy nepodporují, nicméně v řadě zemí se masově provádí. Problematikou účinnosti a bezpečnosti ASA v této indikaci se zabývá metaanalýza devíti kontrolovaných studií provedených u více než 100 000 probandů.2 Studie doložila významný celkový pokles všech vaskulárních pří-hod o 10–20 %, přínos však byl dán pouze snížením výskytu infarktu myokardu. Vyšší výskyt hemoragických kom-plikací snížil čistý klinický přínos (součet účinnosti – pokles KV příhod a rizika – vzestup hemoragických příhod) však nedosáhl významnosti. Též studie v této analýze jsou staršího data. V dalších primárně preventivních studiích z recentní doby (např. Japanese Primary Prevention Project, či ASPREE) již bohužel byly užity enterosolventní tablety ASA, problematika této lékové formy bude probrána později.

Významná je i otázka optimální dávky ASA. V Evropě preferujeme v indikaci sekundární prevence dávky v rozmezí 80–100 mg denně, v USA užívají dávky vyšší (160–325 mg denně). Důvody jsou spíše historické. Zmíněná analýza ATC řeší též význam dávky na snížení morbidity a mortality.1,2 Optimální výsledky – pokles výskytu vasku-lárních příhod o 32 % – vykazují dávky 75–150 mg ASA denně, u nižších dávek není účinek doložen.

Platí data získaná ze studií provedených převážně v 90. letech i v dnešní době?

Předložená data ukázala, že v sekundární prevenci byly podány důkazy o příznivém efektu na pokles různých forem cévních příhod i mortality, v primární prevenci byl účinek omezen na infarkt myokardu. Podávání ASA v rámci sekundární prevence je součástí doporučených postupů a nepodání ASA či alternativní protidestičkové léčby by bylo postupem non lege artis. V současné době nelze v sekundární prevenci účinnost porovnávat proti placebu, tj. studie opakovat. Jak tedy zodpovědět otázku, zda závěry analýzy ATC platí i v současné době? Nemůžeme li u nemocných po kardiovaskulární či cerebrovaskulární příhodě opakovat kontrolované studie, jak situaci řešit? Naštěstí byla nedávno zveřejněna velká observační studie, která porovnávala prognózu probandů léčených ASA v rámci primární či sekundární prevence s prognózou osob, které léčbu ASA ukončily.3 Model vysazení ASA sice neposkytuje o účinnosti léčby rovnocenná data, jaká poskytují kontrolované randomizované studie, nicméně pokud by léčba ASA nebyla přínosná, pak by vynechání léčby nemělo prognózu ovlivnit nepříznivě. Analýza dat byla provedena ve Švédském národním registru, jeho kvalita je považována za výbornou. Výhodou je kompletnost dat, neboť ve Švédsku je užití nízkodávkové ASA vázáno na předpis. Do analýzy bylo zařazeno více než 600 000 osob od 40 let věku, které během prvého roku po preskripci (v rámci primární či sekundární prevence) užívaly ASA v dávce 75–160 mg denně (dominantně v rychle rozpustné formě) s nejméně 80% mírou compliance. Většina probandů (54 %) byla léčena v rámci sekundární prevence. Celkový počet sledovaných let v riziku byl úctyhodný (1,2 milionu paciento roků), dostatečně vysoký byl i počet KV příhod během sledování (téměř 63 000). Otázka bezpečnosti léčby řešena nebyla, osoby s krvácením během sledování byly z analýzy vyloučeny. Během následujících let užívání ASA (medián byl tři roky) asi 15 % účastníků registru léčbu přerušilo, resp. ukončilo, z důvodů jiných než pro krvácení, zpravidla však bez racionálního důvodu. Prognóza této skupiny byla porovnávána s prognózou skupiny pokračující v léčbě. Celkem se objevilo téměř 63 000 příhod, jejich četnost ve skupině trvale léčené ASA byla 4,1 % a ve skupině, která ukončila léčbu z důvodů jiných než pro závažný nežádoucí účinek, 5,4 %.

Hlavní ukazatel sledovaného účinku – velké vaskulární příhody (fatální KV příhoda i nefatální IM či CMP) – se v celé skupině, která přerušila léčbu ASA, objevil významně častěji, konkrétně o 37 % (HR 1,37; CI 1,34–1,41). Přerušení léčby u probandů léčených v rámci primární prevence mělo méně negativní dopad, vzestup příhod činil 28 % (HR 1,28; CI 1,22–1,34), zatímco v prevenci sekundární nárůst dosáhl 46 % (HR 1,46; CI 1,41–1,51) (obr. 2). Zvýšení výskytu cévních příhod po vysazení ASA byl největší během prvních 20 dnů, pokračoval však po celou dobu sledování. Efekt byl doložitelný též u podskupin nemocných, zejména u žen, seniorů či diabetiků.

Shrneme li uvedená data, pak s určitou nejistotou, vyplývající z charakteru observační studie, můžeme konstatovat, že ASA je stále účinná, zejména v sekundární prevenci, i v odstupu jednoho a více let po příhodě. Je účinná též u žen, u seniorů v osmém a vyšším decenniu i u diabetiků.

Jaký je vliv lékové formy ASA či kombinace ASA s IPP na výsledný léčebný účinek?

Zcela zásadní otázkou je výběr lékové formy ASA a možnost kombinace ASA s inhibitory protonové pumpy (IPP). Jak bylo řečeno, kyselina acetylsalicylová jako slabá hydrofilní kyselina se absorbuje v nedisociované formě, tedy v kyselém prostředí žaludku a proximálního duodena. V klasické formě a při fyziologickém pH (< 3,5) je dobře absorbována do portálního oběhu. Nástup účinku je rychlý, do 20 minut. Při užití enterosolventních tablet či při vzestupu pH (např. u osob léčených IPP) je ASA ve střevě z velké části deacetylována esterázami a absorbována je převážně jako kyselina salicylová, která je odpovědná za antiflogistický, ale nikoli za protidestičkový účinek.

Do analýzy ATC byly zařazeny studie užívající rychle rozpustné lékové formy ASA, a nikoli „moderní“ formy enterosolventní. Důkaz o účinku tedy platí pouze pro klasickou lékovou formu. Budeme li hodnotit účinnost forem enterosolventních, pak vedle výhrad k biologické dostupnosti je zásadním nedostatkem absence důkazu o klinické účinnosti. V posledních letech byly publikovány výsledky řady studií – převážně primárně preventivních – provedených s enterosolventní formou ASA (ecASA). Absenci dopadu na primární ukazatel účinku (pokles velkých vaskulárních příhod – IM, CMP a KV mortality) ukazuje obr. 3.

 

Je zřejmé, že ve třech primárně preventivních studiích (JPPP, ARRIVE, ASPREE), jedné studii u diabetiků (ASCEND) a v jedné sekundárně preventivní studii (AAA) u pacientů se sníženým ABI (kotníkovým indexem) byl dopad nulový či klinicky málo významný.4–8 Nutno tedy konstatovat, že u enterosolventních forem ASA (ve studiích byl užit Aspirin Protect) není účinek doložen. Zcela chybějí studie s ecASA v klasické indikaci, tj. u nemocných po IM či po CMP. Lze uzavřít, že užití této formy ASA není podpořeno důkazy o účinnosti. V situaci, kdy rychle rozpustné formy ASA tyto doklady mají, je třeba jim dávat přednost. Bohužel, stále ještě třetina spotřeby ASA (v dávce antiagregační) je v České republice realizována enterosolventními tabletami (obr. 4). Plátci péče tuto formu bohužel z ekonomických důvodů preferují. Na tomto místě je vhodné připomenout staré indiánské přísloví kmene Dakotů: „Když zjistíš, že jedeš na mrtvém koni, sesedni!“

Druhou otázkou je, zda kombinace ASA s inhibitory protonové pumpy má zachovanou účinnost a zda je současně bezpečnější. Tato problematika je významná, neboť řada lékařů má tuto komedikaci v oblibě. Při duální protidestičkové léčbě (ASA v kombinaci s clopidogrelem) je přidání IPP téměř pravidlem. I zde máme čerstvou a dobře provedenou metaanalýzu dopadu přidání IPP k duální protidestičkové léčbě indikované po akutní cévní příhodě.9 Analýza 39 studií s více než 250 000 nemocných léčených ASA a clopidogrelem (z nichž 90 000 užívalo též IPP) doložila, že komedikace s IPP vedla k 28% zvýšení celkové mortality (HR 1,28; CI 1,13–1,44; p < 0,001), ke zvýšení kardiovaskulární mortality o čtvrtinu (HR 1,25; CI 1,04–1,51; p = 0,02), ke zvýšení výskytu IM o třetinu (HR 1,33; CI 1,19–1,49; p < 0,001), k 60% zvýšení incidence CMP (HR 1,60; CI 1,43–1,78; p < 0, 001) a ke zvýšení trombóz ve stentu o třetinu (HR 1,32; CI 1,16–1,50; p < 0,001). Riziko krvácení do trávicího traktu se sice snížilo o třetinu, nicméně jeho incidence byla nízká, takže výsledek nebyl statisticky významný (RR 0,65; CI 0,39–1,08; p = 0,10). Tedy konzistentní snížení účinnosti o 25–60 % (měřeno výskytem vaskulárních příhod či úmrtím) při ne zcela doložitelném snížení krvácení do trávicího traktu (obr. 5). Autoři sami uzavírají: „Současné použití IPP a duální protidestičkové léčby u pacientů po akutním koronárním syndromu nezabránilo gastrointestinálnímu krvácení, ale bylo spojeno se zvýšeným rizikem úmrtnosti a kardiovaskulárních příhod.“ Nutno dodat, že na nepříznivém výsledku se velmi pravděpodobně podílí též snížená bioaktivace clopidogrelu vlivem IPP. Nicméně i méně rozsáhlá analýza Dánského národního registru cévních onemocnění doložila, že u nemocných léčených ASA vedlo přidání IPP k vzestupu velkých vaskulárních příhod o 46 % (HR 1,46; CI 1,33–1,61; p < 0,001).

Jaké si vzít z předložených dat poučení? Předně, pokud máme k dispozici ASA s doloženým účinkem, jakým jsou rychle rozpustné formy, pak volíme postup založený na důkazech. Za druhé, bude li nemocný léčen ASA (event. ASA v kombinaci s clopidogrelem), budeme velmi zvažovat indikaci IPP (není rozdíl mezi dostupnými inhibitory). Při velmi vysokém riziku gastrointestinálního krvácení může být výhodnější monoterapie jedním antiagreganciem (ASA či clopidogrelem) oproti duální léčbě v kombinaci s IPP. Rozhodně se vyvarujeme plošného „zabezpečení“ nemocného léčeného protidestičkovou léčbou inhibitorem protonové pumpy.

Význam ASA v profylaxi karcinomu, zejména kolorektálního adenokarcinomu

V klinické medicíně se občas setkáme s milým překvapením – lék, který léta užíváme, se ukáže být přínosem i v jiné, neočekávané indikaci. Takováto milá překvapení „od starých přátel“ jsou skutečným „kořením“ suché vědy a doufejme, bude jich stále více. Řečeno slovy velkého lékaře a ještě většího esejisty Lewise Thomase „Největší překvapení medicíny leží ještě před námi, čekají zakopána do úrodné prsti budoucnosti, čekají, až je někdo vykope nebo až o ně zakopne, a to se dříve nebo později stane”.

Jedním z těchto překvapení je účinek ASA v nádorové chemoprofylaxi. Kyselina acetylsalicylová je jediným léčivem, jehož užití v rámci dlouhodobé profylaxe vzniku některých typů nádoru, zejména však karcinomu tračníku, uvádějí doporučené postupy v onkologii. Podávání ASA sice není určeno k samostatné „chemoprevenci“, ale jako významný bonus při indikaci protidestičkové léčby z důvodu profylaxe aterotrombotických příhod.10 Nutno zdůraznit, že důkazy o pozitivním působení ASA byly podány zejména pro kolorektální karcinom. Uvážíme li, že tento typ nádoru je třetím nejčastějším nádorem, pak pokles jeho výskytu v řádu desítek procent má velký klinický význam. Americké doporučení (US Preventive Services Task Force) konstatuje dostatečné důkazy o snížení incidence karcinomu tračníku po 5–10 letech podávání ASA.11 Doporučení vychází z konzistentních výsledků více než 50 studií observačních i z řady studií randomizovaných (včetně jejich metaanalýz). Účinek byl pozorován jak v populaci se sporadickým výskytem kolorektálního adenomu a karcinomu, tak u nemocných s genetickým podkladem v rámci Lynchova syndromu. Výsledek byl pozorován až při dlouhodobé léčbě, zpravidla až po deseti letech. Význam ASA jako specifické nádorové prevence nadále prověřuje řada klinických studií.

Protinádorové působení ASA při dlouhodobém podávání je vysoce pravděpodobné, v případu kolorektálního karcinomu je efekt jasně doložen a je reflektován i v doporučených postupech. Nicméně relativně vysoká četnost významných hemoragií snižuje čistý klinický přínos. Racionální je tak profylaxe v rámci dvojí strategie – profylaxe recidivy aterotrombotických příhod a současně profylaxe onkologická. Se stoupajícím věkem populace narůstá i výskyt aterotrombotických příhod a onkologických onemocnění.

 


LITERATURA

 1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Collaborative meta analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J 2002;324:71–86.

 2. Bartolucci AA, et al. Meta analysis of multiple primary prevention trials of cardiovascular events using aspirin. Am J Cardiol 2011;107:1796–1801.

 3. Sundström J, et al. Low dose aspirin discontinuation and risk of cardiovascular events a Swedish nationwide, population based cohort study. Circulation 2017;136:1183–1192.

 4. Ikeda Y, Shimada K, Teramoto T, et al. Low dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial. JAMA 2014;312:2510‒2520.

 5. Fowkes FG, Price JF, Stewart MC, et al. Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle brachial index: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2010;303:841–848.

 6. https://aspree.org/aus/

 7. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/trial/2006 003622 29/results

 8. The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of aspirin for primary prevention in persons with diabetes mellitus. N Engl J Med 2018;379:1529–1539.

 9. Lone A, Khan S, Riaz H, et al. Meta analysis of use of proton pump inhibitors with dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. Eur Heart J 2018;39 (suppl 1). https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy563.3355

10. Chan AT, Ladabaum U. Where do we stand with aspirin for the prevention of colorectal cancer? The USPSTF recommendations. Gastroenterology 2016;150:14–18.

11. Bibbins Domingo K, et al. Aspirin use for the primary prevention of cardiovascular disease and colorectal cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med 2016;164:836–845.

 

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Lymfoproliferativní onemocnění

28. 6. 2022

V hematologickém bloku na 17. kongresu Interní medicína pro praxi v Olomouci zazněly od MUDr. Jozefa Michalky z Interní hematologické a onkologické…