Lanthan karbonát u dialyzovaných pacientů

Kvůli renální dysfunkci se u těchto nemocných snižuje aktivita alfa1-hydroxylázy v ledvinách, což vede k nedostatečné přeměně 25-hydroxycholekalciferolu na kalcitriol (aktivní metabolit vitaminu D) a k poklesu absorpce kalcia a fosfátu ze střeva. Příštítná tělíska odpovídají na výslednou nízkou koncentraci sérového kalcia vzestupem jeho resorpce z jediného zbývajícího rezervoáru - z kostí. Pokud se tyto patologicky nastavené zpětné vazby nepřeruší, vede progrese renálního onemocnění ke kontinuální sekreci parathormonu (PTH) z příštítných tělísek ve snaze udržet normální kalcémii, a tento stav nakonec vyústí v rozvoj sekundární hyperparathyreosy. Klinickým důsledkem zvýšené produkce PTH a jeho persistující zvýšené koncentrace je rozvoj hypertrofie a hyperplazie příštítných tělísek a narušení homeostázy minerálů.

Porucha kalcium-fosfátového metabolismu ohrožuje nejen kosti

Zmíněné metabolické konsekvence chronického renálního selhání úzce souvisejí především s nástupem renální osteodystrofie, neboť persistující zvýšené koncentrace PTH nepříznivě ovlivňují nejen homeostázu minerálů, ale i kostní obrat. Renální osteodystrofie je častou komplikací chronického selhání ledvin a hlavní příčinou morbidity pacientů v dlouhodobém hemodialyzačním programu. K jejím symptomům patří skeletální a muskuloskeletální bolest, kostní fraktury a deformity skeletu, ale je spojena též s kalcifikací měkkých tkání.

Renální osteodystrofie se může vyvíjet už v časných stadiích progrese chronického renálního selhání a odhaduje se, že při dosažení glomerulární filtrace 60 ml/min trpí určitou formou kostní nemoci více než 75 % nemocných s chronickým selháním ledvin. Rychloobratová kostní nemoc postihuje 24 až 49 % všech dialyzovaných pacientů, často se však dostavuje i kostní nemoc s pomalým obratem.

V minulosti byla osteomalacie často pozorována u nemocných léčených vazači fosforu na bázi aluminia a pokles jejich užívání na začátku 90. let vedl i k poklesu případů osteomalacie u pacientů s chronickým renálním selháním. Aluminum hydroxid je velmi účinným vazačem fosforu, avšak kumulace aluminia v kosti takto léčených pacientů způsobuje osteomalacii a suprimuje osteoblasty. K jeho nežádoucím účinkům patří i encefalopatie a myopatie. Proto se nyní užívá jen jako krátkodobá „záchranná“ terapie při mimořádně zvýšených koncentracích fosforu.

Od poloviny 90. let se začal projevovat vzestup prevalence adynamické kostní nemoci při absenci aluminiové toxicity (16 až 49 % pacientů s renální dystrofií). Tento vzestup souvisel se zavedením vazačů fosforu na bázi kalcia, ty je nutno k dosažení žádoucího poklesu fosforu užívat každodenně ve vysokých dávkách, což je - zejména ve spojení s agresivním užíváním analogů vitaminu D k léčbě hyperparathyreosy - spojeno nejen s rozvojem uvedených forem renální osteodystrofie, ale i s arteriální a metastatickou kalcifikací.

Abnormální kostní obrat se tedy projeví nejen v podobě renální osteodystrofie s bolestmi a deformacemi kostí, zhoršenou pohyblivostí, podkožními i periartikulárními kalcifikacemi a zvýšeným rizikem zlomenin, ale poruchy kalcium-fosfátového metabolismu spolu s dalšími metabolickými důsledky chronického onemocnění ledvin představují i významný rizikový faktor ischemické choroby srdeční a vedou ke zvýšené kardiovaskulární morbiditě a mortalitě. Kardiovaskulární riziko je u osob s renálním selháním více než desetinásobné, v případě mladších pacientů vzrůstá ještě mnohem výrazněji.

Limity léčby poruch kalcium-fosfátového metabolismu

Časná terapie poruch kalcium-fosfátového metabolismu vede ke zpomalení progrese nemoci i následných komplikací a k lepší compliance nemocného. V praxi jsme však často svědky toho, že jednak je ledvinné onemocnění diagnostikováno pozdě nebo se nemocný dostane k nefrologovi se zpožděním, jednak jsou dosavadní léčebné postupy zatíženy určitými limity. Léčba poruch metabolismu vápníku a fosforu je také komplikována komplexními vztahy mezi kalciem, fosfátem, parathormonem, vitaminem D a dietou.

Naštěstí v posledních letech došlo k zásadní změně paradigmatu této léčby, a tím se zvýšily i naděje na její úspěšnost. Zatímco dříve byl v léčbě osteopatií u dialyzovaných pacientů kladen důraz na hypokalcémii, neboť o hyperfosfatémii se vědělo velmi málo, v posledních letech se přesunuje pozornost právě k léčbě vysokých koncentrací fosforu. Ukázalo se totiž, že právě hyperfosfatémie je oním „tichým zabijákem“ pacientů s chronickým postižením ledvin, a tomu by měl odpovídat i algoritmus vedení léčby podle laboratorních hodnot - v prvním kroku fosforu, ve druhém kalcia a ve třetím iPTH.

Základem a nezbytným předpokladem léčby jsou dietní opatření (restrikce příjmu fosforu v potravě) a adekvátní, efektivní dialyzační režim. Pokud se nepodaří dosáhnout vyrovnané bilance fosforu, je potřeba použít vazače fosfátů, které zamezují jejich vstřebávání ze zažívacího traktu. Vazače fosfátů se užívají v klinické praxi již pětatřicet let, jak už však bylo výše uvedeno, vazače na bázi aluminia a kalcia měly řadu omezení. Teprve poslední generace (jejímž představitelem je nealuminiový, nekalciový vazač fosfátů lanthan karbonát s firemním názvem Fosrenol) zaručuje potřebnou dlouhodobou bezpečnost a účinnost.

Co přináší lanthani carbonas hydricus

Výsledky dosud provedených studií i zkušenosti z klinické praxe ukazují, že k přednostem lanthan karbonátu patří mimo jiné to, že není vylučován ledvinami, a jeho farmakokinetika je tedy stejná u dialyzovaných jako u zdravých. Mezi výhody patří také to, že se neukládá v hepatocytech a nemá žádné nežádoucí účinky na jaterní enzymy, že dochází tedy nejprve k rychlému vzestupu jeho koncentrace, a poté k zachování „steady state“, že má specifickou lokalizaci v tělesných tkáních i v kostech a kostní dřeni, proto neinterferuje s metabolismem kalcia, že nedochází k jeho depozitům v mozku, a tedy ke zhoršování kognitivních funkcí, že má nízkou gastrointestinální resorpci, že v oběhovém systému nemá žádný efekt na blokádu kalciových kanálů, neboť je z 99 % vázán na proteiny atd. Důsledkem těchto skutečností je to, že lanthan karbonát vykazuje minimálně stejnou účinnost jako ostatní dostupné a užívané vazače fosfátů (přičemž ve vyšších než dosud užívaných dávkách může být dokonce účinnější), aniž by to bylo spojeno s jakýmikoli nežádoucími účinky včetně gastrointestinálních obtíží (dyspepsií). Jeho výhodou je rovněž poměr cena/efekt a možnost kombinací s dalšími léky. I proto v současnosti užívá tento přípravek většina dialyzačních center.

Výsledky klinického výzkumu

Studie A. J. Freemonta, J. A. Hoylanda a J. Dentona (University of Manchester, Velká Británie) a jejich spolupracovníků z „Lanthanum Carbonate SPD405-303 Study Group“, jejíž výsledky byly publikovány v Clinical Nephrology (The effects of lanthanum carbonate and calcium carbonate on bone abnormalities in patients with end-stage renal disease. Clin. Nephrol. 2005;64:428-437), hodnotila účinnost lanthan karbonátu u pacientů s chronickým renálním selháním zařazených do pravidelného hemodialyzačního programu, a to ve srovnání s kalcium karbonátem. Šlo o multicentrickou nezaslepenou paralelně uspořádanou studii, do níž bylo zařazeno celkem 63 pacientů v průběhu nejvýše 12 týdnů od zahájení dialyzační léčby. Po screeningu byla přerušena léčba vazači fosfátů a byla provedena transiliární kostní biopsie. Poté byli pacienti randomizovaně rozděleni do dvou skupin, z nichž první byl podáván lanthan karbonát, druhé kalcium karbonát. Titrace až do optimální dávky probíhala po dobu osmi týdnů, a léčba touto dávkou pak po dobu 44 týdnů (celkem tedy rok). Poté byla odebrána druhá kostní biopsie. Oba bioptické vzorky byly zhodnoceny histomorfometrií, která dnes představuje zlatý standard.

Analýze bylo možno podrobit 33 párových biopsií ze skupiny léčené lanthan karbonátem a 30 biopsií ze skupiny, které byl podáván kalcium karbonát. Osteomalacie nebyla zjištěna u žádného nemocného v obou skupinách, avšak při posuzování aktivity osteoblastů i osteoklastů (Ac.F) jako ukazatele celkové aktivity kostních buněk došlo ke zlepšení směrem k normálu u 41 % nemocných z první a pouze u 23 % ze druhé skupiny (p = 0,15). Ze studie tedy vyplynulo, že ani za rok po léčbě v chronickém dialyzačním programu nebyl při léčbě lanthan karbonátem pozorován trend k rozvoji nízkoobratové kostní nemoci (osteomalacie nebo adynamická kost) ani známky toxicity obdobné aluminiové, přičemž pozitivní účinky na funkci a aktivitu kostních buněk byly při léčbě lanthan karbonátem významně lepší než u kalcium karbonátu. Potvrdily se tak výsledky předchozích studií, v nichž lanthan karbonát u pacientů s chronickým renálním selháním účinně snižoval koncentraci fosforu a byl velmi dobře tolerován.

Histomorfometrická analýza zahrnula mj. poměr kostního/tkáňového volumu v kortexu a trabekulární kosti, tloušťku kortexu, počet, tloušťku a separaci trabekul, tloušťku stěny, poměr volumu a povrchu osteoidu/kosti, tloušťku osteoidu, poměr povrchu osteoblastů a osteoklastů/kosti, rychlost novotvorby kosti, rychlost mineralizace, poměr erodovaného/celkového povrchu kosti a hloubku eroze.

Výsledky studie lze interpretovat tak, že lanthan karbonát nezpůsobuje deficity mineralizace a osteomalacii ani po léčbě v trvání jednoho roku. U pacientů v pravidelném dialyzačním léčení zlepšuje:

* kostní obrat a aktivitu osteoblastů

* procento OS/BS, které je nízké u adynamické kosti a vysoké u osteomalacie

* procento OV/BV, které je zvýšeno u osteomalacie

* procento OcS/BS, které je nízké u adynamické kosti a vysoké u hyperparathyreosy

* celkovou aktivitu kostních buněk (Ac.F - aktivita osteoblastů i osteoklastů).

Přitom nemá osteotoxické účinky (osteomalacie/adynamická kost), typické pro vazače fosforu na bázi hliníku.

Možnost korekce hyperfosfatémie je významná

V ČR žije v současnosti více než 4 600 osob s chronickým selháváním ledvin a počet těchto nemocných vyžadujících pravidelnou dialýzu stále narůstá, zejména pak ve vyšších věkových skupinách, kde je navíc chronické selhání ledvin většinou spjato s dalšími komorbiditami. Vylučovací funkce ledvin je provázena i jejich endokrinní aktivitou, a proto má chronické renální onemocnění i své metabolické důsledky. Porucha kalcium-fosfátového metabolismu, postihující jakožto hyperfosfatémie jednak kosti v podobě tzv. kostní nemoci, jednak kardiovaskulární aparát a jiné orgány, patří k nejzávažnějším. Možnost její účinné a přitom bezpečné léčby je proto velmi vítanou zprávou.

Zdroj: