Lapatinib (Tyverb ®) – nový bojovník s HER-2 pozitivním karcinomem prsu

Trastuzumab představuje u nemocných s ErbB-2 pozitivním nádorem v adjuvanci kurativní léčbu, u pokročilého onemocnění pak prodlužuje přežití. Jeho podání však provází otázka, jak pokračovat v léčbě při progresi onemocnění po léčbě trastuzumabem? Můžeme se znovu vrátit k podání trastuzumabu, a pokud ano, za jakou dobu po jeho vysazení, když neznáme vhodný „trastuzumab free interval“? Tuto nezodpovězenou otázku nyní řeší uvedení duálního inhibitoru HER- 1 a HER-2 receptoru – lapatinibu (Tyverb ®) do klinické praxe.

Indikace lapatinibu

Lapatinib, 4-anilinochinazolin, je inhibitor intracelulární tyrosinkinázové domény receptorů EGFR (ErbB-1) a ErbB-2 (HER-2). Lapatinib je v kombinaci s kapecitabinem indikován k léčbě pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují ErbB-2 (HER-2), a u nichž rovněž došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě, která musí zahrnovat antracykliny a taxany, a dále podání trastuzumabu pro metastazující onemocnění.

Potvrzení účinnosti lapatinibu

Účinnost a bezpečnost lapatinibu v kombinaci s kapecitabinem byly hodnoceny u pacientek s karcinomem prsu v dobrém klinickém stavu v randomizované studii fáze III. Pacientky vhodné pro začlenění do výzkumu měly lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu se zvýšenou expresí ErbB-2 (HER-2), který progredoval po předchozí léčbě zahrnující taxany, antracykliny a trastuzumab. Před zahájením léčby lapatinibem byla u všech nemocných zhodnocena LVEF (pomocí echokardiogramu nebo MUGA).

Pacientky byly randomizovány do skupiny užívající lapatinib v dávce 1 250 mg jednou denně (kontinuálně) spolu s kapecitabinem (2 000 mg/m²/den, ve dnech 1–14 každých 21 dní) nebo do skupiny užívající samotný kapecitabin (2 500 mg/m²/den ve dnech 1–14 každých 21 dní). Primárním cílovým parametrem byl čas do progrese onemocnění (TTP). Posouzení bylo provedeno zkoušejícími a nezávislým hodnotícím výborem, při zaslepeném hodnocení terapie. Studie byla zastavena na základě výsledků předem specifikované interim analýzy, která prokázala zlepšení TTP u pacientek užívajících lapatinib a kapecitabin. V době mezi provedením interim analýzy a ukončením náboru do studie bylo do studie začleněno dalších 75 pacientek.

Nezávislé posouzení údajů též prokázalo, že lapatinib v kombinaci s kapecitabinem v porovnání se samotným kapecitabinem významně prodlužuje čas do progrese onemocnění (poměr rizik 0,57 [95% IS 0,43; 0,77] p = 0,0001).

Velmi zajímavé a povzbudivé bylo zjištění, že zmíněná studovaná kombinace lapatinib a kapecitabin má příznivý vliv na oddálení mozkových metastáz jako prvního projevu progrese.

Dávkování lapatinibu

Doporučená dávka lapatinibu je 1 250 mg (tj. pět tablet) užívaných jednou denně kontinuálně. Lapatinib se užívá buď nejméně jednu hodinu před, nebo nejméně jednu hodinu po jídle. Ke snížení variability u každého jednotlivého pacienta by mělo být užívání lapatinibu vzhledem k podání jídla standardizováno. Doporučená dávka kapecitabinu je 2 000 mg/m²/den užívaných ve dvou dávkách po 12 hodinách ve dnech 1–14 v průběhu 21denního cyklu. Kapecitabin se užívá s jídlem nebo v průběhu 30 minut po jídle.

Nežádoucí účinky

Léčba lapatinibem se má přerušit u nemocných s příznaky spojenými se sníženou ejekční frakcí levé srdeční komory (LVEF). Léčba lapatinibem může být znovu zahájena sníženou dávkou (1 000 mg/den) po uplynutí nejméně dvou týdnů, a jestliže se hodnoty LVEF vrátily k normálu a pacientka je asymptomatická. Dalšími možnými nežádoucími účinky je vznik intersticiální plicní nemoci. Celkově lze však říci, že nežádoucí účinky jsou většinou mírné, exacerbace průjmů a kožního postižení dobře zvládnutelné dle standardních doporučení.

Bezpečnost podání

U pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Léčba lapatinibem má být ukončena, pokud dojde k závažným změnám jaterních funkcí s tím, že u těchto pacientů nemá být znovu zahajována. Lapatinib se také nedoporučuje podávat současně s induktory CYP3A4. Podobně se přípravek nemá aplikovat současně s látkami zvyšujícími pH žaludku, protože v tomto případě může být snížena rozpustnost a absorpce lapatinibu.

Grapefruitová štáva může inhibovat CYP3A4 ve střevní stěně a zvyšovat biologickou dostupnost lapatinibu. Z tohoto důvodu se nemá grapefruitová šťáva konzumovat v průběhu léčby lapatinibem.

Diskuse

Biologická terapie karcinomu prsu přinesla v adjuvantním podání vyléčení řady nemocných, v léčbě pokročilého onemocnění prodloužení jejich žití a významné prodloužení času do progrese onemocnění. Laptinib vyplnil místo určené pro biologickou léčbu pokročilého karcinomu prsu u nemocných, které progredovaly po léčbě trastuzumabem pro metastatické onemocnění. Z klinického pohledu se však jedná o velmi nešťastné omezení indikace. Byly-li zprvu po uvedení trastuzumabu do klinické praxe nemocné dle platných regulačních omezení léčeny tímto lékem pouze pro metastatické opnemocnění, dnes se indikace trastuzumabu přesouvá do adjuvantního podání. Část nemocných  léčených pro časné onemocnění adjuvantně biologickou léčbou však progreduje, ale bohužel nemáme data ze studií, která by nás opravňovala k podání lapatinibu u této prognosticky příznivé skupiny.

Lapatinib přináší možnost nejen účinné, ale i plně orální léčby. Tato forma podání je nemocnými již se zkušeností s chemoterapií vysoce preferována, umožňuje jim absolvovat léčbu doma, uprostřed rodiny, s minimální nutností prožívat častý stres z návštěvy onkologického pracoviště.

Zdroj: