Léčba akutní promyelocytární leukémie bez chemoterapie. Přinese studie APOLLO naději i pro pacienty s vysokým rizikem?

Jedním z nejdiskutovanějších témat XVI. mezinárodního kongresu Akutní leukémie, který se koncem února konal v Mnichově, byly úspěchy oxidu arsenitého (ATO), který je ve spojení s all‑trans‑retinovou kyselinou (ATRA) doporučovanou terapií první volby u pacientů s akutní promyelocytární leukémií (APL) s nízkým a středním rizikem. Tomuto tématu bylo věnováno i odborné satelitní sympozium Diagnóza a management APL: Teva oceňuje mladé hematology.

V průběhu sympozia byly prezentovány čtyři studie mladých vědců vůbec prvního programu tomy’s (Teva’s Orphan hematological Malignancies award for Young hematologistS). Cenu získal hematolog dr. Ramy Rahmé z University Paříž V, který se ve své práci zaměřil na výzkum interakcí mezi mutacemi FLT3‑ITD a léčbou oxidem arsenitým u pacientů s APL. Práce čtyř finalistů mapují široké výzkumné pole – od významu genů FOXC1 při léčbě APL přes hodnocení rozdílných prvoliniových terapií u pacientů s APL a výsledky léčby pomocí ATO na myších modelech až k ekonomickým aspektům léčby ATO.

„Pro mladé hematology je to výborný vzdělávací program, s nímž počítáme i do dalších let. Letos jsme obdrželi 28 abstraktů, z nichž čtyři byly vybrány k ústní prezentaci a pět k prezentaci formou posterů,“ seznámil přítomné s novým programem profesor Pierre Fenaux, MD, PhD, z University Paříž VII a šéf klinické sekce pro hematologické malignity nemocnice Saint‑Louis v Paříži. Ten ve svém úvodním vystoupení připomněl historii vývoje léčby akutní promyelocytární leukémie, představující deset procent všech akutních myeloidních leukémií (AML), a zároveň ji označil za jednu z nejlépe probádaných leukémií vůbec. Byla identifikována již v roce 1957, od té doby její diagnostika a léčba prošla zásadním vývojem a dnes je nemocí, která je při včasně a správně vedené terapii ve většině případů vyléčitelná. Patří i k prvním onemocněním, u nichž byla použita cílená léčba bez použití chemoterapie.

Léčba APL se stále zdokonaluje

Zatímco v roce 1973 byl běžným prostředkem léčby daunorubicin s masivním transfuzním protokolem, který ale u většiny pacientů navodil relaps, v roce 1988 na scénu vstoupila ATRA. Díky schopnosti této látky eliminovat buňky APL bylo dosaženo až 90procentní kompletní remise (CR) onemocnění. V roce 1991 již léčba vychází z kombinace ATRA + chemoterapie, která má lepší účinky než chemoterapie samotná, takže nejenže u 90 procent nemocných dochází ke kompletní remisi, ale počet relapsů se snížil na 25 procent. O šest let později léčba ATRA s nižší dávkou chemoterapie snižuje relapsy na pět až deset procent. Rok 2000 pak zavádí léčbu AraC (cytosine arabinoside) u pacientů se standardním rizikem a výsledkem je 90procentní CR a jen pět až deset procent relapsů. Léčba AraC je úspěšná i u pacientů s vysokým rizikem.

„Ale stále zcela nevítězíme, umíme vyléčit jen 80 procent pacientů. Špatnou prognózu mají zejména starší pacienti a pacienti s vysoce rizikovou APL,“ připomněl profesor Fenaux.

Při standardně rizikové APL dochází k předčasnému úmrtí až u deseti procent nemocných, k relapsu u pěti až deseti procent z nich, smrt v kompletní remisi postihuje pět procent pacientů a dvě procenta onemocní s léčbou spojeným myelodysplastickým syndromem (MDS) a AML.

Pokrok naštěstí pokračuje…

Americká studie z roku 2007 zjistila, že přidáním ATO k první linii léčby chemoterapií + ATRA se zlepšují výsledky léčby. Publikované výsledky léčby za použití samotného ATO uvádějí 70 procent vyléčených pacientů s APL. Další studie, v nichž byla použita ATO + ATRA + limitovaná chemoterapie, pak dosahují ještě lepších výsledků (viz tabulku 1).

Pro léčbu APL nyní tedy máme hned dva cílené léky: ATRA a ATO:

• oba, zejména ATRA, indukují diferenciaci

• oba degradují důsledek translokace PML/RARα

• oba, zejména ATO, reformují uspořádání supresorového proteinu promyelocytární leukémie (PML)

• oba léky mají přídatný nebo synergický efekt

Dvě nedávno uveřejněné studie jasně prokázaly efekt kombinace ATRA a ATO bez chemoterapie. Italsko‑německá studie ALP0406 z roku 2013 (pacienti mladší 70 let, počet leukocytů < 103/mm³) porovnávala účinnost léčby při kombinování dostupných prostředků. V první větvi šlo o kombinaci ATRA + ATO bez chemoterapie, druhá hodnotila klasickou léčbu: po indukční fázi (ATRA + idarubicin) se střídaly pulsy chemoterapie (mitoxantron, idarubicin, 6‑merkaptopurin) vždy spolu s ATRA. Update prodloužené studie s 276 pacienty vyhodnocený v letošním roce ukazuje jasný úspěch terapie ATRA + ATO jak co do přežití, tak i co do počtu relapsů onemocnění, přičemž kompletní remise bylo dosaženo v celých 97 procentech případů.

Druhá studie rovněž porovnávala výsledky dosažené kombinací ATRA + ATO bez chemoterapie versus režim AIDA (ATRA + idarubicin). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

„Z toho, co zatím víme o ATO, můžeme říci, že tento lék se jeví minimálně stejně dobrý a spíše lepší než klasický režim ATRA + chemoterapie. Také je méně toxický. Ve studii, která právě začíná, porovnáváme klasický protokol AIDA s léčbou ATO,“ vysvětlil profesor Fenaux.

Tato studie (APOLLO) u pacientů s APL počtem leukocytů vyšším než 1 000/mm³, která začala v lednu 2017, by měla přinést data o efektivitě terapie ATO i pro pacienty s vysokým rizikem, pro něž terapie ATO nebyla zatím v první linii schválena.

I studie mladých finalistů mluví pro ATO

Jako první prezentovala své výsledky Giulia Falconi, PhD, z Tor Vergata University v Římě. Jak připomněla, APL je jasně definovaný typ AML, který je charakteristický translokací genu pro receptor kyseliny alfa‑retinové (RARα) z chromosomu 17 na chromosom 15 do oblasti genu označovaného promyelocytic leukemia gene (PML). Touto translokací, která je pro APL specifická a nevyskytuje se u žádného jiného onemocnění, vzniká na chromosomu 15 leukemický fúzní gen PML/RARα, který blokuje myeloidní diferenciaci v promyelocytárním stadiu.

„Skupina genů forkhead box (FOX) kódující transkripci činných regulátorů v embryogenezi se podílí na základních procesech buněčné diferenciace u dospělých a na udržování mezenchymální niche a hematopoetického systému. V současnosti je podle Somervillovy studie nadměrná produkce FOXC1 (příslušník skupiny genů FOX) v mononukleárních buňkách kostní dřeně (BM) u asi 20 procent non‑APL/AML pacientů, což naznačuje stěžejní roli těchto genů pro zastavení diferenciace spojené s AML. K dnešnímu dni však neexistují žádná data o roli FOXC1 v případě APL,“ upozornila G. Falconi.

V rámci své práce s týmem zjistila, že mRNA FOXC1 a koncentrace proteinů byly významně nižší u 27 diagnostikovaných vzorků APL ve srovnání s 27 vzorky získanými od AML pacientů a dvěma buněčnými vzorky CD34+ izolovanými z normální pupečníkové krve. Produkce FOXC1 byla významně zvýšená ve vzorcích z kostní dřeně odebrané od pacientů s APL v době remise po konsolidační léčbě.

Při dalším vyšetření diagnostických vzorků a v porovnání s dalšími buněčnými liniemi buňky s NB4 t(15;17) pozitivitou vykazovaly slabší produkci FOXC1, což zvýšilo účinky léčby ATRA. „Navíc jsme zjistili, že v buněčné linii NB4‑R4 derivát NB4 rezistentní k ATRA (kvůli bodové mutaci v RA regionu vázaném na PML/RARα) zůstala po léčbě ATRA koncentrace FOXC1 stabilní. Lze říci, že snížená modulace transkripce faktoru FOX je konzistentním rysem u APL, vyskytujícím se v důsledku promotoru hypermetylace, a jeho produkce může být obnovena léčbou ATRA nebo decitabinem. K prozkoumání patologických důsledků těchto pozorování jsou zapotřebí další studie,“ uzavřela G. Falconi.

Zařazení ATO do první linie léčby

S příspěvkem Charakteristika a výsledky terapie APL při různých způsobech první linie léčby vystoupila další z finalistek, doktorka Sabina Kayser z Univerzitní nemocnice v Heidelbergu.

„Počet zpráv o pacientech podstupujících terapii v souvislosti s akutní promyelocytární leukémií (t‑APL) se za poslední dobu zvýšil. Retrospektivní studie naznačují, že jejich závěry byly podobné těm, které pojednávaly o pacientech s de novo APL. V současnosti se oxid arsenitý + all‑trans‑retinová kyselina jeví jako nejefektivnější léčba pro de novo APL s nízkým/středním rizikem. Dosud nebyl tento režim zhodnocen systematicky u pacientů s t‑APL. Naším cílem bylo srovnávacím postupem zhodnotit výsledky po léčbě pacientů s ATO + ATRA v porovnání s těmi, kteří byli léčeni standardní intenzivní chemoterapií (CTX) + ATRA,“ vysvětlila S. Kayser.

Výsledky podle ní potvrzují vynikající a trvalou odezvu, jakož i příznivé přežití při použití terapie ATO jako první linie léčby. Přidání ATO k ATRA nebo k CTX + ATRA je reálné a vede k lepším výsledkům v porovnání s terapií CTX + ATRA (viz tabulku 3).

Překonání negativního efektu FLT3‑ITD

Vítěz nového programu dr. Ramy Rahmé v příspěvku Arsen překonává negativní efekt mutace FLT3‑ITD vysvětlil, jak arsen u nemocných s APL působí proti negativnímu vlivu mutace FLT3‑ITD. Za použití myšího modelu ukázal, že mutace brání zániku buněk APL, která je v normálním stavu indukována kyselinou retinovou (RA), ale přidávání ATO k léčbě působí proti tomuto negativnímu vlivu. Vnitřní tandemová duplikace fms‑like tyrosinkinázy 3. genu (FLT3‑ITD) se vyskytuje u téměř 40 procent případů APL a může predikovat horší prognózu. Záznamy naznačují, že přidání oxidu arsenitého do léčby pacienta může rušit nepříznivý efekt duplikace. Ve studii byla myším aplikována střední dávka RA (10 mg) samotná nebo s arsenem. Zkoumána pak byla diferenciace APL buněk, formování blastů, kinetika PML/RARα degradace a aktivované molekulární cesty v rámci in vivo léčby. „Můžeme říci, že mutace FLT3‑ITD brzdí ztrátu citlivosti k RA v APL buňkách in vivo. Rozšířením léčby o arsen se překonává negativní efekt FLT3‑ITD na APL se ztrátou citlivosti k RA. Naše výsledky podporují užívání arsenu jako prvoliniové terapie u pacientů s mutací FLT3‑ITD,“ uzavřel R. Rahmé.

Efektivnější i nákladnější léčba

„Léčba bez chemoterapie pro pacienty s APL s počtem bílých krvinek nižším než 1 000/mm³ je již považována za standardní terapii. Oxid arsenitý dosáhl kladných hodnocení od CHMP EMA (Committee for Medicinal Products for Human Use, European Medicines Agency) a je doporučován jako první linie léčby pro pacienty s APL s nízkým a středním rizikem,“ uvedl doktor Stefan S. Schönsteiner, MSc, z ulmské univerzity v Německu, který se ve své práci zaměřil na analýzu nákladové efektivity ATO + ATRO u pacientů s APL léčených v rámci studie APL0406. V německé kohortě bylo 35 pacientů léčených ATO + ATRO a 31 léčených v režimu AIDA (all‑trans‑retinová kyselina + idarubicin).

Ukázalo se, že pacienti ve skupině léčené režimem AIDA vykazovali více nežádoucích toxických účinků, které vedly k podání vyššího množství koncentrátů krevních destiček. Doba hospitalizace byla obdobná, medián DRG úhrady byl spočítán na 12 845,77 eura v obou skupinách. Další výdaje spojené s léčbou ATO se pohybovaly od 4 617 do 36 000 eur. Ačkoli v indukční terapii byl efekt ATO + ATRA léčby nesrovnatelně lepší, byly rovněž vyšší finanční náklady. Celkové náklady ATO + ATRA byly vyšší v indukční fázi léčby i v konsolidační terapii APL. „Jde o první snahu získat validní data pro ekonomickou kalkulaci první linie nové léčby APL, která by mohla pomoci k integraci nových léků do praxe. Navíc byly sekundární náklady vyloučeny z analýzy, což náklady na režim ATRA + ATO přeceňuje,“ uzavřel doktor Schönsteiner.

Zdroj: MT