Léčba alergie na pyly břízovitých na dosah
Ve dnech 8. až 9. října 2020 proběhl vzhledem k pandemické situaci na virtuální platformě XXXVII. sjezd českých a slovenských alergologů a klinických imunologů ČLS JEP. Jeho součástí bylo sympozium společnosti ALK, na němž byla blíže představena první sublingvální tableta pro léčbu pacientů trpících alergickou rinokonjunktivitidou na základě senzibilizace na pyly jarních stromů.
Význam homologie rostlin při léčbě alergenovou imunoterapií (AIT) objasnil v úvodu sympozia prof. MUDr. Petr Panzner, CSc., z Ústavu imunologie a alergologie FN Plzeň, a to především na základě loňské publikace zaměřené na alergii na břízovité stromy v evropském regionu (Biedermann et al., Allergy 2019). Nová sublingvální tableta (sublingual immunotherapy, SLIT) pod obchodním názvem Itulazax je totiž určena nejen pro léčbu přecitlivělosti na pyl břízy, ale rovněž na pyly dalších stromů z této homologní skupiny. Ve zmiňované práci se uvádí, že ve vymezené oblasti se jedná o olši, lísku, buk, dub, habr a jedlý kaštan – posledně jmenovaný však v našich klimatických podmínkách není relevantní. Pyly těchto stromů vykazují výraznou zkříženou reaktivitu, která je dána zejména molekulami homologními k hlavnímu alergenu břízy označovanému Bet v 1 (Betula verrucosa): olše (Alnus glutinosa, Aln g 1), habr (Carpinus betulus, Car b 1), líska (Corylus avellana, Cor a 1). Kromě toho existuje i určitá zkřížená reaktivita se skupinou stromů bukovitých (v našich podmínkách dub, buk), ovšem poněkud odlišného rozsahu, v tomto případě tedy byla prokázána nižší korelace.
Zkříženou reaktivitu vyplývající z homologie nejlépe dokládá inhibice tvorby IgE (imunoglobulinu E) u pacientů alergických na pyly různých stromů a inkubace tohoto séra s alergeny pylů břízy. Jedna z publikovaných prací prokázala, že tato inhibice se pohybovala v průměru kolem 82 procent (Niederberger et al., J Allergy Clin Immunol 1998), což ukazuje na velmi silnou homologii a silnou zkříženou reaktivitu. V případě břízy pak tato hodnota činila 92 procent, u olše 88 procent a u lísky 80 procent. Uvedená data tedy přinášejí přesvědčivé důkazy, že s alergenem pylu břízy je možno pracovat jako s alergenem pokrývajícím celou skupinu břízovitých stromů.
Výsledky mezinárodní studie se „stromovou“ tabletou
Účinnosti SLIT pro léčbu alergie na břízovité věnovala svoji přednášku MUDr. Ester Seberová (Respiral, s. r. o., Plzeň). Stromové pyly hrají významnou roli v rozvoji respiračních alergií. Obdobím, kdy v naší lokalitě dominuje pyl břízy, je měsíc duben. Díky pylové informační službě, která u nás funguje už od roku 1992 a která pokrývá celou Evropu, můžeme pozorovat, jak se pyly břízy šíří od jižních zemí směrem na sever. U nás v dubnu pokrývají už prakticky celou republiku, dominují během celého měsíce a v květnu jejich výskyt pomalu opadá.
Potíže pacientů alergických na pyl břízy se však neodvíjejí pouze od výskytu pylů v dubnu právě z důvodu už zmíněné zkřížené reakce na homologní alergeny. Pylová sezona stromů u nás začíná už koncem ledna vlivem homologní reakce s lískou a olší a vzhledem k pozdějšímu výskytu pylu dubu přetrvává až do května. Přibližně 84–87 procent pacientů citlivých na břízu je současně senzibilizováno na lísku a 92 procent je současně senzibilizováno na olši. U zhruba 73 procent pacientů s alergií na břízu se navíc vyskytuje tzv. orální alergický syndrom, přičemž 86 procent z nich trpí celoročními příznaky na sliznici úst. Tento syndrom představuje zkříženou reakci na některé potraviny, zejména některé druhy ovoce a zeleniny (Biedermann et al., J Allergy Clin Immunol 2019; Geroldinger‑Simic et al., J Allergy Clin Immunol 2011; Lorenz, Int Arch Allergy Immunol 2008). Ke zkříženě reagujícím potravinám patří kromě jablka i další malvice, dále peckovice (nektarinky, broskve aj.), celá řada stromových ořechů, zejména lískové, či syrová kořenová zelenina, zejména mrkev (Smith et al., Allergy 2014; Jantunen et al., Aerobiologia 2012; Geroldinger‑Simic et al., J Allergy Clin Immunol 2011).
K diagnostice alergické rýmy vyvolané jarními pyly patří některá úskalí. Diagnóza je většinou jednoduchá, pokud se objevují typické příznaky – alergická rinokonjunktivitida (ARK), sezonní alergické astma – a jsou vázány na období výskytu pylů. Důležité je však vědět, že u pylových alergiků nastává určité zeslabení imunity proti virovým infekcím a mohou trpět dráždivým kašlem nebo sinusitidami. Dříve než jsou diagnostikováni jako pyloví alergici, jsou často opakovaně léčeni antibiotiky nebo terapií určenou pro respirační infekce. Problémem může být také zmiňovaný orální alergický syndrom, pokud nejsou pacienti dostatečně informováni o souvislosti těchto potíží s pylovou alergií.
V guidelines pro terapii alergické rýmy hraje velmi důležitou roli AIT, která je dnes již doporučována v celém spektru pacientů, tedy i u mírné formy onemocnění. „Čím dříve se s terapií začne, tím lépe, protože se zabrání progresi onemocnění a rozvoji polysenzibilizace,“ vysvětlila přednášející.
Účinnost přípravku Itulazax v datech
Dále už doktorka Seberová seznámila účastníky sympozia s výsledky klinické studie fáze III, která porovnávala léčbu tabletou obsahující extrakt z pylu břízy oproti placebu u pacientů s projevy alergie na pyl břízy a homologní pyly (Biedermann et al., Allergy 2019). Do studie bylo zařazeno 654 pacientů ve věku 12–65 let (průměrný věk 36 let). Zařazení pacienti trpěli projevy pylové alergie minimálně dva roky před vstupem do studie (průměrně 15,9 roku projevy alergické rinokonjunktivitidy v souvislosti s pyly stromů), byla u nich stoprocentně prokázána alergie na břízu, ve vysokém podílu i alergie na lísku (85 %) a olši (92 %), u 66 procent osob byl přítomen orální alergický syndrom, u 57 procent z nich byly prokázány specifické protilátky proti bříze (sIgE) třídy 4–6, u 44 procent se vyskytovalo i bronchiální astma, u 76 procent pacientů polysenzibilizace (nehomologními alergeny, s výskytem mimo sezonu stromů).
Pacienti byli do studie zařazeni na podzim roku 2016 a randomizováni do dvou početně zhruba stejných skupin. První skupina dostávala sublingvální tabletu s extraktem z pylu břízy, druhá skupina placebo. Sledování zahrnovalo léčbu presezonní a kosezonní – tablety byly užívány minimálně 16 týdnů před začátkem stromové pylové sezony a během ní. Celková délka léčby byla různá u různých pacientů (6,5–9,5 měsíce). Během celé stromové sezony pylů byla měřena účinnost léčby, pacienti byli vybaveni elektronickými diáři a zaznamenávali skóre příznaků a skóre medikace.
Studijní medikaci představovaly sublingvální tablety obsahující alergenový extrakt z přírodního pylu břízy (12‑SQ Bet sublingvální lyofilizát). Tablety se snadno rozpouštějí v ústech, jejich užívání je jednoduché a pacienty nezatěžuje. Účastníci studie měli přístup k úlevové medikaci, kterou užívali podle potřeby (perorální antihistaminikum, topické oční antihistaminikum, intranazální kortikosteroid).
Primárním cílovým ukazatelem studie bylo denní celkové kombinované skóre (skóre symptomů plus medikační skóre) během sezony pylu břízy. Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli byly průměrné celkové kombinované skóre během celé stromové pylové sezony, průměrné denní skóre symptomů během pylové sezony břízy a průměrné denní skóre symptomů během celé stromové pylové sezony. Další sekundární cílové ukazatele pak představovaly průměrné denní medikační skóre během sezony pylů břízy a průměrné denní medikační skóre během celé stromové pylové sezony.
Pacienti vyhodnocovali příznaky pomocí vizuální analogové škály (VAS). Celkové denní symptomové skóre bylo stanoveno v rozmezí 0–18 (2 oční symptomy, 4 nosní symptomy), celkové denní medikační skóre 0–20. Účastníci studie hodnotili efekt léčby odpověďmi od „ne“ po „závažné symptomy“ a číselně 0–3 body.
Rovněž byla sledována korelace mezi množstvím pylů a celkovým kombinovaným skóre (max. 38). V případě pylové sezony břízy celkové kombinované skóre pokleslo oproti placebu o 39,6 procenta, denní symptomatické skóre o 36,8 procenta a denní medikační skóre o 49,2 procenta – byl tedy doložen statisticky významný rozdíl mezi aktivně léčenými pacienty a pacienty užívajícími placebo. U stromové pylové sezony byly zaznamenány podobné výsledky: celkové kombinované skóre pokleslo oproti placebu o 36,5 procenta, denní symptomové skóre o 32,7 procenta, denní medikační skóre o 46,7 procenta. Pro sezonu pylů olše a lísky byly hodnoty poklesu následující: 29,7 procenta, resp. 26,0 procenta, resp. 43,8 procenta; pro sezonu pylů dubu 36,0 procenta, resp. 31,6 procenta, resp. 45,9 procenta.
V rámci imunologických parametrů byly zachyceny změny koncentrací sIgE a IgG4 pro břízový alergen. Už krátce po randomizaci došlo nejprve ke vzestupu a poté k pozvolnému poklesu koncentrace IgE specifického pro břízu, podobná imunologická odezva nastala i u koncentrací protilátek IgG4, které po celou dobu léčby od randomizace kontinuálně stoupaly.
Léčba byla obecně dobře snášena. Mezi nejčastější nežádoucí účinky sublingvální terapie patřily lokální reakce mírné až střední intenzity po podání tablety (svědění v ústech, podráždění krku, orální parestezie, otoky; 94 % vs. 89 % u placeba). Pouze osm procent pacientů muselo ukončit léčbu z důvodu výskytu nežádoucích účinků, které pro ně byly netolerovatelné. Nebyly hlášeny úmrtí, anafylaktický šok ani obstrukce dýchacích cest.
Při podání první tablety je nutné upozornit pacienta na lokální nežádoucí účinky léčby a na to, jak dlouho budou obtíže trvat v den podání a následující dny. První tableta se podává pod dozorem lékaře. Nástup účinku je velmi rychlý, většinou ihned po podání tablety. Doba odeznění nežádoucích reakcí po užití tablety činí obvykle 10–45 minut. Po 1–2 týdnech léčby (méně často třetí týden) nepříjemné příznaky u většiny pacientů vymizejí.
Imunitní odpověď na SLIT s extraktem z pylu břízy
Další přednášející, prof. MUDr. Miloš Jeseňák, PhD., MBA, z Oddělení klinické imunologie a alergologie UN Martin, připomněl, že každý konkrétní přípravek a každá konkrétní forma AIT by měly podle posledních doporučení Evropské akademie alergologie a klinické imunologie (EAACI) disponovat svými vlastními daty nejen z hlediska účinnosti a bezpečnosti, ale také z hlediska imunitních parametrů, z nichž některé jsou hodnoceny jenom experimentálně.
Alergenová imunoterapie je dostupná již od dětského věku (v závislosti na typu přípravku od pěti či šesti let, v některých případech od 12 let) a je již běžnou součástí mnoha guidelines a doporučení. Při podávání AIT by mělo být prováděno pravidelné hodnocení z hlediska bezpečnosti a požadovaného efektu jak u subkutánní, tak u sublingvální formy, a to nejméně jednou ročně.
K dispozici máme klinické nástroje hodnocení, které vycházejí z našich klinických zkušeností, subjektivní popis účinnosti léčby pacientem a rovněž objektivní nástroje, k nimž se řadí například symptomová skóre u alergické rinitidy, skóre na základě spotřeby záchranné medikace či různé dotazníky kvality života (Shamji et al., Pediatr Allergy Immunol 2020). U každého pacienta bychom měli kromě vlivu dané léčby AIT zohledňovat průběh pylové sezony, možnost snížení spotřeby záchranné medikace a pravidelné léčby antihistaminiky.
Viditelné klinické výstupy doplňují také měřitelné laboratorní parametry, jako jsou alergen specifické IgE, resp. komponentová diagnostika, popř. hodnocení alergen specifických IgE a IgG4. Zde je nutné připomenout, že dynamika sIgE může být variabilní, z počátku léčby dokonce s narůstající tendencí. Z experimentálních nástrojů je k dispozici např. analýza cytokinů, v klinické praxi se však tyto nástroje většinou nepoužívají.
„Pacient chce být seznámen s tím, do jaké míry se mění jeho senzibilizační profil, zda se jedná o monosenzibilizaci, nebo polysenzibilizaci, monovalentní, nebo polyvalentní alergii. Osobně nejsem zastáncem opakovaného přetestování takového pacienta, neboť medikace může mít pozitivní vliv na respirační projevy, ale kožní senzibilizace probíhá stále,“ podotkl přednášející. Je třeba klíčový nástroj pro to, abychom vyhodnotili hlavní alergen, popř. dva alergeny, jež bude pacient užívat obvykle v monosložkových imunoterapiích podávaných buď paralelně, nebo sekvenčně. Otázkou je, do jaké míry bude laboratorní a kožní nález korelovat s klinickými obtížemi pacienta. Zatímco u dětí nejsme tak často nuceni provádět komponentovou diagnostiku s ohledem na častou monosenzibilizaci v kožních testech, u dospělých v současnosti málokdy postačují jen izolované kožní testy, je nutné doplnit také komponentovou diagnostiku. Ta je klíčová z pohledu definice homologních skupin, tzn. porovnatelných alergenů, které vykazují vysoký stupeň zkřížené reaktivity a homologie, což potom vede v konečném důsledku k volbě jednoho homologního alergenu ve finální formě monoalergenové imunoterapie. U jarních stromů je hlavním zástupcem bříza – alergen Bet v 1. Počet alergenových extraktů ve směsi by se měl udržovat na minimu bez ohledu na homologii a zkříženou reaktivitu jednotlivých alergenů.
Profesor Jeseňák následně prezentoval podrobně širokou škálu dat prokazujících imunitní odpověď na Itulazax u adolescentů a dospělých v celé homologní skupině jarních dřevin.
V závěru přednášky prof. Jeseňák shrnul podstatné výsledky přípravku Itulazax – regulace tvorby sIgE proti bříze a homologním alergenům, aktivace tvorby sIgG4 proti bříze a homologním alergenům, stanovena optimální dávka, postupně se vyvíjející dynamické změny v imunitním systému, léčba ARK vyvolané břízou a dřevinami z homologní skupiny a možný efekt na projevy OAS (PFS).
Simultánní léčba SLIT u polysenzibilizovaného pacienta
Otázkou, zda je možné polysenzibilizovaného nemocného léčit několika tabletami SLIT tabletami současně, se zabývala prim. MUDr. Irena Krčmová, CSc., z Ústavu klinické imunologie a alergologie FN Hradec Králové. Na začátek také zdůraznila, že právě polysenzibilizovaní nemocní tvoří v ordinacích alergologů převahu.
Imunomodulační proces probíhající v rámci AIT je sice komplexní, ale významně alergen specifický. V popředí zájmu imunologů jsou v současnosti regulační T lymfocyty, které postupně mění svoji cytokinovou síť a podílejí se na regulaci navození očekávané specifické tolerance a indukce tolerujících dendritických buněk. Pozornost se přesouvá od humorální reaktivity k buněčným subpopulacím.
„Proces je alergen specifický, což nás nutí řešit jednotlivé spouštěcí vazby u pacientů buď simultánně, nebo následně,“ vysvětlila přednášející. Polyvalentní alergie je problém, který pacienty provází celoživotně. Alergenová imunoterapie s extrakty založená na jednom druhu alergenu je dostačující k pokrytí celého rozsahu alergenů z téže biologické rodiny tam, kde byla dokumentována homologie. Evropská léková agentura (EMA) definovala pylové i roztočové homologní skupiny, které se ve své reaktivitě překrývají a obsahují homologní alergeny.
Při diagnostice je nutné si položit otázku, zda je pacient monoalergický a souběžně polysenzibilizovaný, nebo zda je polyalergický (má překryvné symptomy s vazbou na různé alergeny) a polysenzibilizovaný. Pacienty z tohoto hlediska stratifikujeme na základě odebrané anamnézy, s podporou komponentové diagnostiky, ev. posouzení s nosní/spojivkovou provokací. Ta je však s ohledem na aktuální pandemickou situaci komplikovanější a v případě nutnosti provokace je třeba po pacientovi požadovat negativní test na COVID‑19.
Pokud pacienta posoudíme jako polysenzibilizovaného a polyalergického rinitika na homologní (biologicky příbuzné) alergeny, je vhodná léčba jediným alergenovým přípravkem nebo směsí dvou homologních alergenů. Pokud je pacient rinitik s vazbou na nehomologní alergeny, nabízí se otázka, zda lze užít dva oddělené produkty AIT. Evropské guidelines k tomu uvádějí, že alergeny je možno podávat v intervalu 30–60 minut, při subkutánní alergenové imunoterapii (SCIT) na místech od sebe oddělených, a doporučují zvážit poměr efektivita/bezpečnost/compliance.
V další části prezentace představila prim. Krčmová výsledky studie souběžného podávání tablet SLIT (Maloney J et al., J Allergy Clin Immunol. 2016) a související doporučení pro souběžné podávání tablet SQ SLIT u polyalergických pacientů. V závěru své prezentace shrnula nejvýznamnější sdělení: Léčba dvěma tabletami SLIT je možná po navození tolerance na první alergen (2–4 týdny). V první fázi je vhodné oba terapeutické alergeny (tablety SLIT) od sebe časově oddělit, např. schéma ráno/večer pro monitoring příznaků. Je možné očekávat přechodnou reaktivitu i na první alergen, po monitorování nežádoucích lokálních příznaků a navození tolerance vůči oběma alergenům je možné podávání tablet SLIT v kratším časovém intervalu simultánně, ve studii uvedeno 5 minut, dle osobního názoru rozmezí 30 minut.
Zdroj: MT