Léčba arteriální hypertenze v době epidemie COVID‑19

SOUHRN

V současnosti je Česká republika, stejně jako většina ostatních západních zemí, zasažena pandemií onemocnění COVID‑19 vyvolávaného virem SARS‑CoV‑2. Dosavadní studie neprokázaly souvislost mezi medikací inhibitory systému renin‑angiotenzin a zvýšeným rizikem vzniku COVID‑19 nebo vyšší závažností jeho průběhu. Pacienti užívající inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátory angiotenzinových receptorů (ARB, tzv. sartany) by měli v léčbě těmito přípravky pokračovat, a to i během případné hospitalizace pro COVID‑19. V léčbě arteriální hypertenze bychom měli i v době epidemie postupovat dle platných doporučení. Cílové hodnoty krevního tlaku v ordinaci jsou pro všechny pacienty s hypertenzí < 140/90 mm Hg, v případě dobré tolerance léčby by měly být kolem 130/80 mm Hg nebo nižší. Ve farmakoterapii preferujeme kombinace inhibitoru ACE nebo sartanu s blokátorem kalciových kanálů a/nebo s diuretikem, betablokátory zůstávají vyhrazeny pro specifické indikace. Kombinační léčba má být u většiny pacientů zahájena již od počátku, optimálně ve formě fixní dvojkombinace. Cílových hodnot krevního tlaku bychom měli dosáhnout do tří měsíců od zahájení léčby.

Klíčová slova: COVID‑19 · hypertenze · inhibitory ACE · blokátory kalciových kanálů · betablokátory · diuretika · kombinační léčba

SUMMARY

Currently, the Czech Republic, like most other Western countries, is affected by the pandemic of COVID‑19, caused by the SARS‑CoV‑2 virus. Studies to date did not show increased risk of developing COVID‑19 or greater severity of its course with medication of renin‑angiotensin system inhibitors. Patients taking angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) or angiotensin receptor blockers (ARBs) should continue treatment with these products, including during hospitalization for COVID‑19. We should continue to follow the current guidelines for the treatment of arterial hypertension. The goal office blood pressure is <140/90 mm Hg for all hypertensive patients, in case of good tolerance of treatment around 130/80 mm Hg or lower. In pharmacotherapy we prefer the combinations of an ACE‑inhibitor or angiotensin receptor blocker with a calcium channel antagonist and/or a diuretic, beta blockers remain reserved for specific indications. In most patients, combination therapy should be initiated from the beginning of treatment, optimally in the form of a fixed drug combination. We should reach goal blood pressure within 3 months of starting treatment.

Key words: COVID‑19 · hypertension · ACE inhibitors · angiotensin receptor blockers · betablockers · diuretics · combination therapy

EPIDEMIE COVID‑19

Onemocnění COVID‑19 je vyvoláváno virem SARS‑CoV‑2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). COVID‑19 může mít různé příznaky, jako jsou zvýšená teplota nebo horečka, kašel, rýma, dušnost, poruchy čichu a chuti, bolesti svalů, bolesti hlavy nebo hrdla, zažívací obtíže charakteru zvracení či průjmu. Většina symptomatických infekcí má mírný průběh. S rostoucím věkem a také u lidí s některými komorbiditami se však u 15–20 % symptomatických případů setkáváme se závažnějším průběhem infekce vedoucím k oboustrannému zápalu plic, který někdy vyžaduje hospitalizaci a ventilační podporu v případě respirační nedostatečnosti.

Česká republika je jednou z nejvíce postižených zemí na světě onemocněním COVID‑19. Na počátku února 2021 překročil v ČR počet osob s prokázanou infekcí virem SARS‑CoV‑2 hranici jednoho milionu, což je 9,6 % populace.¹ Rychle rostoucí počet nakažených osob vedl v říjnu 2020 k přijetí přísných celostátních epidemických opatření, která jsou z velké části stále platná.

RIZIKOVÉ FAKTORY ZÁVAŽNÉHO PRŮBĚHU ONEMOCNĚNÍ COVID‑19

Pravděpodobnost závažného onemocnění infekcí SARS‑CoV‑2 i úmrtí narůstá s věkem. V čínské studii bylo z infikovaných ve věku 20–29 let hospitalizováno 1 % osob, ve věku 50–59 let 4 % a u starších 80 let 18 % osob.² Úmrtnost na COVID‑19 u osob ve věkových skupinách 70–79 let, respektive 80 let a starších, byla 8 % a 15 %, na rozdíl od úmrtnosti dosahující 2,3 % v celé kohortě.³ V analýze ze Spojeného království bylo riziko úmrtí u jedinců ve věku 80 let a starších ve srovnání s jedinci ve věku 50–59 let dvacetinásobné.⁴

Komorbidity, které jsou spojeny s těžkým průběhem onemocnění COVID‑19 a se zvýšenou úmrtností, zahrnují kardiovaskulární onemocnění, diabetes mellitus, arteriální hypertenzi, chronické onemocnění plic, nádorová onemocnění (zejména hematologické malignity, rakovinu plic a metastazující onemocnění), chronické onemocnění ledvin a obezitu.⁵ Negativně působí rovněž kouření.

Přítomnost arteriální hypertenze byla ve studiích publikovaných na počátku epidemie COVID‑19 spojena se zvýšenou úmrtností hospitalizovaných pacientů.³ Většina z následně publikovaných rozsáhlých observačních studií ale nezjistila žádný vztah mezi užíváním inhibitorů ACE nebo ARB a závažností COVID‑19. Ani výsledky dosud největší epidemiologické studie, která analyzovala více než 17 milionů zdravotních záznamů ve Spojeném království, nenaznačily, že by přítomnost hypertenze nebo zaznamenaného krevního tlaku ≥ 140/90 mm Hg byla spojena se zvýšenou nemocniční úmrtností na COVID‑19: poměr rizik (HR) byl 0,95 (95% interval spolehlivosti [CI] 0,89–1,01).⁶ Samotná diagnostikovaná hypertenze byla spojena s mírně zvýšeným rizikem úmrtí (HR 1,07, 95% CI 1,00–1,15), výsledky ale mohly být ovlivněny přítomností silné asociace s věkem.⁶

Na membránu vázaný ACE2 je virem SARS‑CoV‑2 využíván jako receptor pro vstup do buněk (obr. 1). Proto se na počátku pandemie COVID‑19 objevily diskuse o tom, zda pacienti užívající inhibitory systému renin‑angiotenzin mohou být ohroženi zvýšeným rizikem nežádoucích účinků z důvodu možné upregulace buněčných receptorů ACE2 při léčbě těmito léky.

ACE2 je na membránu buněk vázaný enzym monokarboxypeptidáza. Název získal tento enzym na základě své homologie s ACE3. Přesto, na rozdíl od ACE, ACE2 nekonvertuje angiotenzin I na angiotenzin II ani jeho aktivita není blokována inhibitory ACE; ACE2 svým působením degraduje angiotenzin II (= angiotenzin 1‑8, peptid skládající se z 8 aminokyselin) na angiotenzin 1‑7, a dále degraduje angiotenzin I (= angiotenzin 1‑10) na angiotenzin 1‑9. Tyto produkty působí po vazbě na receptory AT2 a receptory Mas antioxidačně, protizánětlivě, vazodilatačně a antifibroticky a přispívají tím k ochraně plic (obr. 1).

Studie se zvířecími modely naznačily, že podávání ARB může vést k upregulaci membránového ACE2, zatímco léčba inhibitory ACE nikoliv.⁷ Nedávné studie u lidí ale nezjistily žádný rozdíl v koncentracích ACE2 po expozici ACEI nebo použití ARB.^8–10

Máme se v klinické praxi obávat terapeutického podávání inhibitorů ACE nebo ARB? S největší pravděpodobností nemusíme. Recentně uveřejněná analýza zahrnující zdravotnické záznamy 1 355 349 hypertoniků ze Španělska a Spojených států amerických neprokázala zvýšené riziko vzniku onemocnění COVID‑19, přijetí do nemocnice ani závažnosti průběhu hospitalizace v souvislosti s užíváním ACEI nebo ARB v monoterapii ani v kombinaci.¹¹ Tyto výsledky jsou v souladu s doporučeními klinických společností, aby pacienti neměnili léčbu těmito léčivými přípravky za účelem snížení rizika onemocnění COVID‑19.

MÁME PŘERUŠOVAT LÉČBU INHIBITORY ACE NEBO SARTANY PŘI AKUTNÍ INFEKCI COVID‑19?

Observační studie nepřinesly žádné důkazy, které by podporovaly přerušení léčby inhibitory systému renin‑angiotenzin u pacientů s diagnózou COVID‑19.

Nejrobustnější data pocházejí z klinické studie BRACE‑CORONA se 659 hypertenzními pacienty hospitalizovanými pro mírný nebo středně těžký COVID‑19, kteří před hospitalizací užívali ACEI nebo ARB.¹³ Pacienti byli randomizováni k pokračování nebo přerušení léčby inhibitorem ACE nebo ARB po dobu 30 dnů. Ve srovnání s pacienty, kteří pokračovali v léčbě ACEI nebo ARB, měli pacienti s vysazenou medikací obdobnou 30denní mortalitu (2,8 % vs. 2,7 %), nutnost mechanické ventilace (7,7 % vs. 9,6 %), šok vyžadující vazopresory (7,1 % vs. 8,4 %) a medián délky pobytu v nemocnici (5 dní v každé skupině).¹³ Výsledky této studie tedy nepodporují přechodné přerušování léčby inhibitory ACE nebo ARB u pacientů hospitalizovaných s mírnou až středně těžkou formou COVID‑19.

LÉČBA ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE BĚHEM EPIDEMIE COVID‑19

V léčbě arteriální hypertenze se proto i v době epidemie COVID‑19 řídíme platnými doporučeními ESH/ESC (European Society of Hypertension/ European Society of Cardiology, Evropská společnost pro hypertenzi/Evropská kardiologická společnost), která byla publikována v roce 2018.¹⁴

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou hypertenzí (v pásmu 2. nebo 3. stupně) zahajujeme farmakoterapii neprodleně ihned v době stanovení diagnózy současně s režimovými opatřeními. Okamžité zahájení farmakoterapie je rovněž indikováno u pacientů s mírnou hypertenzí (v pásmu 1. stupně) a s vysokým nebo velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem, tj. při přítomnosti orgánového postižení, diabetu, manifestního kardiovaskulárního nebo renálního onemocnění (obr. 2). U pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) by měla antihypertenzní léčba být zvážena i v případě vysokého normálního krevního tlaku. Cílových hodnot krevního tlaku bychom měli dosáhnout rychle, do 3 měsíců od zahájení léčby.

Naopak u pacientů s mírnou hypertenzí a nízkým až středním kardiovaskulárním rizikem je vhodné nejprve vyzkoušet režimová opatření a farmakoterapii zahájit s odstupem 3–6 měsíců, pokud se při režimových opatřeních krevní tlak (TK) neupraví.¹⁴

CÍLOVÉ HODNOTY KREVNÍHO TLAKU

Základním cílem léčby u všech pacientů s hypertenzí je dosáhnout v ordinaci hodnoty krevního tlaku < 140/90 mm Hg. Pokud je léčba dobře tolerována, u většiny pacientů by cílové hodnoty měly být kolem 130/80 mm Hg nebo nižší.

Optimální cílová rozmezí TK jsou v doporučeních ESH/ESC z roku 2018 stratifikována dle věku a přítomných komorbidit. U pacientů mladších 65 let bychom se měli snažit snížit systolický TK do rozmezí 120–130/70–80 mm Hg (tab. 1).¹⁴ Tato cílová rozmezí platí i v případě přítomnosti diabetes mellitus, ICHS nebo prodělané cerebrovaskulární příhody (CMP nebo TIA). Systolický TK by neměl být snižován pod hranici 120 mm Hg, protože při těchto hodnotách mohou začít převažovat potenciální rizika nad přínosy léčby.¹⁴

U pacientů starších 65 let nebo v případě chronického onemocnění ledvin jsou optimální cílová rozmezí systolického TK vyšší – 130–140 mm Hg, zatímco optimální cílové hodnoty diastolického TK zůstávají mezi 70–80 mm Hg (tab. 1). Tyto cílové hodnoty platí také pro pacienty ve věku nad 80 let, což je nižší cílové rozmezí než v předchozích doporučeních. U pacientů starších 65 a 80 let bychom při léčbě měli přihlížet k jejich křehkosti a komorbiditám.

Guidelines amerických kardiologických společností a hypertenzní společnosti z roku 2017 doporučují cílový krevní tlak < 130/80 mm Hg u pacientů s hypertenzí a přítomným manifestním kardiovaskulárním (KV) onemocněním nebo s desetiletým rizikem KV příhod vyšším než 10 % (třída doporučení I).¹⁵ U ostatních hypertoniků může být podle těchto doporučení cílový tlak < 130/80 mm Hg „rozumný“ (třída doporučení IIa).¹⁵

ALGORITMUS KOMBINAČNÍ LÉČBY HYPERTENZE

V guidelines ESH/ESC 2018 se poměrně zásadně změnil koncept léčby a u většiny pacientů je nově doporučováno zahájení léčby hypertenze kombinací dvou léků, a to preferenčně ve fixní kombinaci (obr. 3).¹⁴ Algoritmus volby jednotlivých antihypertenziv byl rovněž výrazně zjednodušen – v prvním kroku je doporučováno použít dvojkombinaci inhibitoru ACE nebo sartanu s blokátorem kalciových kanálů nebo s diuretikem, v dalším kroku je doporučena fixní trojkombinace těchto skupin (obr. 3). Betablokátory zůstávají vyhrazeny pro pacienty, u kterých je přítomna nějaká další specifická indikace k jejich podávání (ICHS, srdeční selhání, fibrilace síní s nutností kontroly frekvence komor apod.).¹⁴

Jedinými výjimkami, u kterých je možné nadále používat iniciální monoterapii, zůstávají menší skupiny pacientů s nízkým výchozím TK blížícím se k jejich cílovým hodnotám (se systolickým TK < 150 mm Hg), kteří mohou cílových hodnot dosáhnout monoterapií jedním antihypertenzivem, a někteří křehcí staří nebo velmi staří pacienti, u kterých může být žádoucí pozvolnější snižování krevního tlaku.

Antihypertenzní léčbu je vhodné „ušít na míru“ konkrétnímu pacientovi a přihlížet k věku pacienta, pohlaví a zejména ke komorbiditám a přítomnosti poškození cílových orgánů. Některé skupiny léků v klinických studiích vedly u různých onemocnění a stavů k pozitivnímu ovlivnění morbidity a mortality, zamezily progresi nebo navodily regresi orgánového postižení, a jsou proto v určitých situacích preferovány (tab. 2).

V případě léčby hypertenze u pacienta s ischemickou chorobou srdeční je v prvním kroku léčby indikována kombinace inhibitoru ACE nebo sartanu s betablokátorem nebo blokátorem kalciových kanálů. U pacientů s hypertenzí a chronickým onemocněním ledvin je již v prvním kroku léčby možné použít kličková diuretika. V případě hypertenze a srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (heart failure with preserved ejection fraction, HFrEF) je v prvním kroku léčby indikována trojkombinace betablokátoru, diuretika (thiazidového, u pacientů s edémy kličkového) a inhibitoru ACE nebo sartanu (nebo jejich alternativy – ARNI).

V případě rezistentní hypertenze je doporučováno přidání nízké dávky spironolaktonu. Pokud pacient spironolakton netoleruje, je možné přidání dalšího diuretika (eplerenonu, amiloridu, vyšších dávek thiazidových nebo thiazidům podobných diuretik nebo kličkového diuretika) nebo přidání bisoprololu nebo doxazosinu.¹⁴

INHIBITORY SYSTÉMU RENIN‑ANGIOTENZIN

Inhibitory ACE a sartany (blokátory receptorů AT₁ pro angiotenzin II) patří mezi nejčastěji užívaná antihypertenziva. Podávání blokátorů systému renin‑angiotenzin (RAS) snižuje u hypertoniků výskyt KV příhod a mortalitu.

Současné použití kombinace inhibitoru ACE se sartanem se u hypertoniků nedoporučuje, neboť nevede ke snížení výskytu kardiovaskulárních úmrtí, infarktu myokardu, cévních mozkových příhod (CMP) a srdečního selhání oproti monoterapiím těmito léky, ale byl při ní pozorován častější výskyt hypotenze, průjmu a renální insuficience v porovnání s jednotlivými monoterapiemi.¹⁶

Jak inhibitory ACE, tak sartany vedou k výraznějšímu snížení albuminurie než ostatní třídy antihypertenziv a zpomalují progresi diabetického i nediabetického chronického onemocnění ledvin. Vedou také k regresi hypertrofie levé komory a k reverzní remodelaci stěny malých tepen.

BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ

Metaanalýzy naznačují, že by blokátory kalciových kanálů mohly být o něco účinnější v prevenci CMP než ostatní antihypertenziva, mohou být ale o něco méně účinné v prevenci vzniku srdečního selhání (HFrEF).¹⁴

Není zatím zcela jasné, zda je jejich protektivita před vznikem CMP zapříčiněna nějakým specifickým účinkem na mozkovou cirkulaci, nebo mírně lepší a rovnoměrnější kontrolou TK ve studiích s kalciovými blokátory. Roli může hrát i ovlivnění variability krevního tlaku. Při jednotlivých návštěvách u lékaře i v průběhu dne při ambulantním monitorování TK (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) u různých pacientů různě kolísá. Ve studii ASCOT bylo výraznější kolísání (variabilita) systolického TK mezi vizitami silným prediktorem vzniku CMP a koronárních příhod nezávislým na průměrném TK v ordinaci nebo při ABPM.¹⁷ Kalciové blokátory snižují variabilitu krevního tlaku pravděpodobně nejvíce ze všech antihypertenziv (o 19 %), následovány nekličkovými diuretiky (o 13 %), zatímco inhibitory ACE, sartany a betablokátory (jmenovitě atenolol) variabilitu TK zvyšují (o 8 %, 16 % a 17 %).¹⁸

Při léčbě blokátory kalciových kanálů nebo losartanem byl zaznamenán nižší výskyt dnavých záchvatů, neboť obojí mají prokázané urikosurické účinky a snižují koncentraci kyseliny močové (např. losartan přímo inhibuje urátový transportér URAT1 v ledvinách).¹³ Naopak ostatní sartany, inhibitory ACE, betablokátory a zejména diuretika (více kličková než thiazidová) relativní riziko vzniku dnavého záchvatu zvyšují.¹⁹

Objevují se data o nových nežádoucích účincích blokátorů kalciových kanálů. Z důvodu interakce na cytochromu P 450 (CYP3A4) se při současném podávání klaritromycinu zvyšuje při léčbě kalciovými blokátory riziko vzniku hypotenze a akutního renálního poškození; u azitromycinu je riziko poloviční.²⁰ U starších pacientů bychom během antibiotické léčby makrolidy měli léčbu kalciovými blokátory raději přerušit. Kalciové blokátory také mohou být u starších pacientů příčinou vzniku chronického ekzematózního exantému „nejasné etiologie“ trvajícího více než dva měsíce, s histologickým nálezem sponginózní dermatitidy.²¹ Jejich občasným vedlejším účinkem bývá také vznik hyperplazie dásní, která může být pro pacienty dosti obtěžující a zubaři si s ní často nevědí rady.

BETABLOKÁTORY

Betablokátory jsou i v nových doporučeních řazeny jako základní skupina antihypertenziv. V novém algoritmu léčby hypertenze je použití betablokátorů indikováno v kterémkoli kroku léčby, pokud je specifická indikace pro jejich použití, např. srdeční selhání, angina pectoris, stav po infarktu myokardu, fibrilace síní nebo v léčbě mladších žen plánujících těhotenství nebo těhotných.¹⁴

Oproti ostatním třídám antihypertenziv mohou být trochu méně účinné v prevenci CMP, což je přičítáno jejich menší schopnosti snižovat centrální systolický a pulzní tlak.¹⁴ V metaanalýze více než 105 000 pacientů bylo při léčbě betablokátory riziko CMP o 16 % vyšší než u ostatních antihypertenziv, ale o 19 % nižší než při léčbě placebem.¹⁶ Riziko CMP u atenololu bylo o 26 % vyšší než u nebetablokátorových antihypertenziv, pro ostatní betablokátory nebyl prokázán významný nárůst rizika CMP vzhledem k nízkému počtu příhod ve studiích.²² Používání atenololu v léčbě hypertenze bychom se proto měli vyvarovat.

Léčba betablokátory bývá také provázena vyšším výskytem nežádoucích účinků a betablokátory jsou trochu méně účinné v zabránění rozvoji nebo v navození regrese orgánového postižení než blokátory RAS a kalciové blokátory.¹⁴ Zejména při použití v kombinaci s diuretiky facilitují u predisponovaných jedinců vznik diabetes mellitus.

Betablokátory nejsou homogenní třídou. Nověji vyvinuté betablokátory s vazodilatačním účinkem, jako je celiprolol, karvedilol a nebivolol, snižují centrální krevní tlak lépe než atenolol a metoprolol, a nebivolol nemá negativní vliv na glukózovou toleranci.¹⁴

U nemocných s CHOPN betablokátory nejsou kontraindikovány, protože nezvyšují riziko exacerbace, ale naopak je snižují a snižují také KV mortalitu.²³ Studie v poslední době rovněž vyvrátily dřívější domněnky, že betablokátory zhoršují klinické symptomy ischemické choroby dolních končetin (ICHDK), a ICHDKK tedy nepředstavuje kontraindikaci pro léčbu betablokátory.¹⁴

DIURETIKA

Diuretika stále patří mezi pět základních skupin antihypertenziv.

Thiazidům podobná diuretika (chlortalidon a indapamid) mají z randomizovaných klinických studií ve srovnání s klasickými thiazidovými diuretiky (hydrochlorothiazid) robustnější data pro redukci výskytu KV příhod a mortality.

Účinnost jak thiazidů, tak thiazidům podobných diuretik se snižuje při klesající renální funkci (GF < 45 ml/min) a stávají se neúčinnými při glomerulární filtraci < 30 ml/min. V těchto případech by měla být thiazidová diuretika nahrazena kličkovými (v ČR je dostupný pouze furosemid).¹⁴

Diuretika mohou mít negativní metabolické účinky, které jsou úměrné podávané dávce a stupni poruchy glukózové tolerance. Při užívání hydrochlorothiazidu (HCHTZ) v dávce do 25 mg denně dochází ke vzestupu hodnoty celkového cholesterolu o 3,8 %, při podávání vyšších dávek – nad 25 mg denně – o 6,3 %, zatímco při užívání indapamidu 2,5 mg denně se zvyšuje hodnota celkového cholesterolu pouze o 1,4 % (statisticky významný byl pouze rozdíl mezi vyšší dávkou HCHTZ a indapamidem).²⁴ V absolutních číslech jsou však změny malé – po 12 měsících užívání HCHTZ v dávce 25 mg denně bylo pozorováno zvýšení hodnoty celkového cholesterolu o 0,04 mmol/l, pokles hodnoty LDL cholesterolu o 0,06 mmol/l a zvýšení hodnoty triglyceridů o 0,44 mmol/l.²⁵

Nepříznivé ovlivnění glukózového metabolismu při léčbě diuretiky je rovněž závislé na dávce. Po ročním užívání HCHTZ v dávce 25 mg denně došlo k průměrnému zvýšení glykemie o 0,73 mmol/l.24 Zatímco užívání chlortalidonu v průměrné dávce 25 mg (ekvivalentní cca 40–50 mg HCHTZ) vedlo ve studii ALLHAT k vyšší incidenci diabetu, při užívání nižších dávek thiazidových diuretik nebyla zvýšená incidence diabetu pozorována.^26,27 Důležitým patofyziologickým mechanismem vzestupu glykemie je pravděpodobně hypokalemie indukovaná léčbou thiazidovými diuretiky.²⁸ Její korekce může snížit poruchu glukózové tolerance a možná i zabránit rozvoji diabetu. Při léčbě thiazidovými diuretiky by měla být udržována kalemie ≥ 4,0 mmol/l buď současným použitím inhibitorů ACE či sartanů, nebo současným podáním kalium šetřících diuretik, nebo suplementací kalia.²⁸

OSTATNÍ TŘÍDY ANTIHYPERTENZIV

Alfablokátor doxazosin je dle současného algoritmu indikován v kombinační léčbě rezistentní hypertenze, zvláště pokud pacienti netolerují spironolakton.¹⁴ Ve studii PATHWAY‑2 u rezistentní hypertenze byl účinnější než placebo, ale méně účinný než spironolakton. Dobrou účinnost a snášenlivost prokázal doxazosin jako lék třetí volby ve studii ASCOT, jeho použití je také vhodné v léčbě hypertoniků s benigní hyperplazií prostaty.

Doxazosin je vhodné podávat ve večerních hodinách, protože jeho antihypertenzní účinnost a kontrola 24hodinového krevního tlaku při večerním podání je výrazně vyšší než při ranním podání.²⁹ Kombinace betablokátoru s α1 blokátorem je velmi efektní, protože účinky sympatického nervového systému tlumí na dvou úrovních: zamezuje jak zvýšení tepové frekvence a srdečního výdeje zprostředkované β receptory, tak i vzestupu periferní rezistence zprostředkované α receptory.²⁹

Ostatní antihypertenziva, včetně centrálně působících, nejsou již k rutinní léčbě hypertenze doporučována a zůstávají vyhrazena pro kombinační léčbu pacientů s rezistentní hypertenzí, u kterých jiné možnosti léčby selhaly.¹⁴

KOMBINAČNÍ LÉČBA HYPERTENZE A FIXNÍ KOMBINACE

Prakticky všechny kombinace základních skupin antihypertenziv byly testovány v randomizovaných klinických studiích, kde byl prokázán jejich jednoznačný benefit. ¹⁴ Pozitivní účinky jednotlivých kombinací na ovlivnění kardiovaskulárních příhod se mezi sebou nijak významně neliší s výjimkou kombinace betablokátorů (zejména atenololu) s diuretiky, při jejímž podávání je výskyt KV příhod o něco vyšší a u vnímavých pacientů pravděpodobně tato léčba vede k častějšímu rozvoji diabetes mellitus.¹⁴ V klinické praxi preferujeme používání zejména těch kombinací, jejichž účinnost byla ověřena ve velkých klinických studiích a vedla k redukci výskytu kardiovaskulárních nebo renálních příhod, dle výše uvedeného algoritmu (obr. 2).¹⁴

Dlouhodobé sledování kohorty více než 200 000 hypertoniků ukázalo, že pacienti, kteří byli od počátku léčeni kombinací antihypertenziv, měli v průběhu sedmiletého sledování o 11 % nižší výskyt kardiovaskulárních příhod než pacienti, kteří byli nejprve léčeni monoterapií.³⁰ Pacienti, kteří po celou dobu sledování užívali monoterapii, měli oproti pacientům s kombinační léčbou výskyt kardiovaskulárních příhod o 26 % vyšší.³⁰ Časné zahájení kombinační léčby tedy kromě výraznějšího a rychlejšího snížení tlaku přináší pravděpodobně také ochranu pacientů před kardiovaskulárními příhodami.

K tomu, aby antihypertenziva účinkovala, je nezbytné, aby pacienti léky užívali. Adherence pacientů k léčbě se zlepšuje zjednodušením léčebného režimu. K tomuto účelu je velmi výhodné použití fixních kombinací antihypertenziv. Dle výsledků metaanalýzy devíti studií srovnávající fixní kombinace s podáváním jednotlivých komponent byla při užívání fixních kombinací zlepšena adherence pacientů o 26 %.³¹

Zahájení léčby fixní kombinací vede u pacientů s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí k rychlejšímu a výraznějšímu poklesu krevního tlaku než zahájení léčby monoterapií³² a také výskyt nežádoucích účinků, a tudíž i četnost přerušení léčby je při podávání fixní kombinace nižší než při monoterapii.³² Nezanedbatelný je také ekonomický přínos fixních kombinací, protože významně snižují náklady na léčbu.³³

V současné době je zpravidla k dispozici více fixních kombinací s různými dávkami dvou stejných látek, které umožňují léčbu titrovat a upravovat dle klinické potřeby.

U značné části hypertoniků však ani kombinace dvou antihypertenziv nedostačuje k dosažení cílových hodnot krevního tlaku. V současnosti přibližně 27 % nemocných v ČR užívá kombinaci tří a více antihypertenzních léků. U těchto pacientů se v praxi velmi osvědčuje použití fixních trojkombinací, které jsou již několik let v ČR dostupné. Klinické studie jednoznačně prokázaly, že fixní trojkombinace vedou k výraznějšímu poklesu krevního tlaku a k významně častějšímu dosažení cílových hodnot krevního tlaku než dvojkombinace.³⁴

Na trhu se objevují také nové fixní kombinace antihypertenziv se statiny, kterými můžeme současně ovlivnit více rizikových faktorů a tím významně snížit celkové kardiovaskulární riziko pacienta.

LÉČBA HYPERTENZE VE SPECIFICKÝCH SITUACÍCH

U mladých mužů někdy může být přítomen vyšší systolický TK (tzv. falešná izolovaná systolická hypertenze) při měření na paži.^14,35 Je způsoben výrazně větší amplifikací tlakové vlny mezi ascendentní aortou a brachiální tepnou u mladých pacientů. Centrální systolický aortální tlak, který může být snadno měřen i některými neinvazivními přístroji, je totiž u mladých pacientů o 10– 15 mm Hg i více nižší než tlak brachiální, zatímco u pacientů ve věku nad 60 let je centrální TK nižší jen asi o 5 mm Hg.³⁰ Vhodné je u nich také provést ambulantní 24hodinové monitorování krevního tlaku k ověření diagnózy hypertenze. Klinicky lze někdy falešnou izolovanou systolickou hypertenzi odlišit tím, že mladí pacienti mají úzké a krátké maximum tlakové vlny na radiální tepně („krátký pulz“ při palpaci a aplanační tonometrii), zatímco tlaková vlna u starých pacientů má větší podíl augmentace v pozdní systole (a pulz je při palpaci delší, tzv. trvalý).³⁵ Jelikož neexistují žádné důkazy, že by u mladých pacientů byla farmakoterapie nějakým přínosem, doporučují se u nich pouze režimová opatření.¹ Naopak izolované zvýšení diastolického krevního tlaku u mladých mužů silně koreluje s celkovou i kardiovaskulární mortalitou a antihypertenzní medikace by v tomto případě měla být zvážena, zvláště pokud jsou přítomny další rizikové faktory.¹⁴

U seniorů starších 65 let v dobré kondici se doporučuje snížit systolický TK do cílového rozmezí 130–140/70–80 mm Hg.¹⁴ V případě polymorbidních starých nemocných se rozhodnutí o vhodnosti léčby ponechává na ošetřujícím lékaři. Ve stáří mohou být podávány všechny základní třídy antihypertenziv, ale v případě izolované systolické hypertenze by měly být preferovanou volbou diuretika a blokátory kalciového kanálu.¹⁴

U pacientů s hypertenzí bílého pláště bez dalších přídatných rizikových faktorů jsou doporučována pouze nefarmakologická opatření ke snížení krevního tlaku,¹⁴ zvláště pokud pacienti mají normální hodnoty TK při ambulantním (ABPM) i při domácím měření (HBPM). Pokud mají pacienti s hypertenzí bílého pláště vyšší KV riziko nebo orgánové poškození, je u nich možno farmakologickou léčbu zvážit. U pacientů s maskovanou hypertenzí bychom se zahájením farmakoterapie neměli příliš váhat.¹⁴

U žen ve fertilním věku se snažíme vyvarovat se podávání inhibitorů ACE a sartanů z důvodu jejich možných teratogenních účinků v těhotenství.¹⁴ Užívání perorální antikoncepce vede k mírnému vzestupu TK a asi u 5 % žen může vést ke vzniku hypertenze, která opět rychle ustupuje poté, co je perorální antikoncepce přerušena.¹⁴ U žen s nekontrolovanou hypertenzí by perorální antikoncepce neměla být používána.

V případě hypertenze v těhotenství a výraznějšího zvýšení krevního tlaku – TK > 160/110 mm Hg – by antihypertenzní léčba měla být zahájena ihned a zvážena při déletrvajícím zvýšení TK – na hodnotu převyšující 150/95 mm Hg u žen bez komorbidit a při TK > 140/90 mm Hg u žen trpících gestační hypertenzí, subklinickým orgánovým postižením nebo symptomy. Přerušení zaměstnání a omezení fyzické aktivity často vede k normalizaci tlaku. Lékem první volby v těhotenství je vzhledem k bezpečnosti potvrzené dekádami metyldopa.¹⁴ Labetalol doporučovaný guidelines ESH/ESC pro hypertenzi není v České republice v perorální podobě dostupný, ale dlouhodobé klinické zkušenosti s jinými betablokátory, zejména s metoprololem v retardované formě, jsou pozitivní. Dále jsou v guidelines ESH/ESC doporučovány blokátory kalciových kanálů. Podávání inhibitorů ACE nebo sartanů není v těhotenství doporučováno. K akutnímu snížení krevního tlaku v případě eklampsie nebo preeklampsie lze v ČR podat magnesium, intravenózně (i.v.) labetalol nebo i.v. nitroglycerin, zatímco i.v. nikardipin není běžně dostupný.

U pacientů s akutní ischemickou CMP není v akutní fázi snižování TK antihypertenzivy doporučováno, s výjimkou pacientů indikovaných k podání i.v. trombolýzy, u kterých by měl být po dobu prvních 24 hodin po podání udržován TK < 180/105 mm Hg. Snižování TK u pacientů neindikovaných k trombolýze je spíše méně prospěšné a nemělo by dojít k poklesu o více než 15 % během prvních 24 hodin. Naopak u tranzitorní ischemické ataky je indikována okamžitá antihypertenzní léčba dle standardního algoritmu (blokátor systému renin‑angiotenzin v kombinaci s blokátorem kalciových kanálů nebo s diuretikem), stejně jako u pacientů několik dní po akutní ischemické CMP.¹⁴

V případě akutního intracerebrálního krvácení není při hodnotách systolického TK nižších než 220 mm Hg okamžité snižování tlaku doporučováno. Pokud mají tito pacienti velmi těžkou hypertenzi se systolickým TK převyšujícím 220 mm Hg, mohou benefitovat z jeho akutního snížení na méně než než 180 mm Hg.

LÉČBA HYPERTENZE V PERIOPERAČNÍM OBDOBÍ

Před plánovanou operací pacienta s hypertenzí je vhodné zhodnotit kardiovaskulární riziko a přítomnost poškození cílových orgánů, což by mělo být provedeno u všech nově zjištěných hypertoniků. Nekardiální chirurgické výkony není nutné odkládat u pacientů s hypertenzí 1. a 2. stupně, tj. s hodnotami TK < 180/110 mm Hg. Přesahují‑li hodnoty TK tuto hranici a nejedná‑li se o akutní výkon, je vhodné TK předoperačně lépe korigovat.

Během operačního výkonu by nemělo dojít k výraznějšímu kolísání krevního tlaku o více než 10 % oproti předoperačním hodnotám. Pacienti dlouhodobě užívající betablokátory by měli v jejich užívání pokračovat v celém perioperačním období, náhlé vysazení této léčby je potenciálně škodlivé a není doporučováno. Oproti tomu léčba inhibitory systému renin‑angiotenzin by měla být před operací přechodně přerušena.¹⁴

LITERATURA

1. MZČR. Aktuálně o koronaviru [Internet]. 2021 [cited 2021 Feb 6]. Available from: https://koronavirus.mzcr.cz/.

2. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model‑based analysis. Lancet Infect Dis 2020;20:669–677.

3. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med 2020;180:1–10.

4. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Factors associated with COVID‑19‑related death using OpenSAFELY. Nature 2020;584:430–436.

5. Kenneth McIntosh M, Martin S Hirsch, Allyson Bloom M. Coronavirus disease 2019 (COVID‑19): Clinical features [Internet]. 2021 [cited 2021 Feb 6]. Available from: https://www.uptodate. com/contents/coronavirus‑disease‑2019‑covid‑19‑clinical‑features.

6. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Open‑ SAFELY: factors associated with COVID‑19 death in 17 million patients. Nature [Internet]. 2020; Available from: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32640463.

7. Danser AHJ. COVID‑19 AND RAS BLOCKERS: A PHARMACOLOGY PERSPECTIVE. 2020. Report No.: 2020, 22, nr. 75.

8. Zhou F, Liu YM, Xie J, et al. Comparative Impacts of ACE (Angiotensin‑Converting Enzyme) Inhibitors Versus Angiotensin II Receptor Blockers on the Risk of COVID‑19 Mortality. Hypertension 2020;76:e15–e17.

9. Emilsson V, Gudmundsson EF, Aspelund T, et al. Antihypertensive medication uses and serum ACE2 levels: ACEIs/ARBs treatment does not raise serum levels of ACE2. medRxiv. 2020.

10. Gill D, Arvanitis M, Carter P, et al. ACE inhibition and cardiometabolic risk factors, lung ACE2 and TMPRSS2 gene expression, and plasma ACE2 levels: A Mendelian randomization study: ACE inhibition and ACE2 expression. R Soc Open Sci 2020;7.

11. Morales DR, Conover MM, You SC, et al. Renin–angiotensin system blockers and susceptibility to COVID‑19: an international, open science, cohort analysis. Lancet Digit Heal 2020;3:98–114.

12. Kreutz R, Abd El‑Hady Algharably E, Ganten D, et al. Renin‑Angiotensin‑System (RAS) und COVID‑19 Zur Verordnung von RAS‑Blockern. TT – [Renin‑Angiotensin‑System (RAS) and COVID‑19 – On The Prescription of RAS Blockers]. Dtsch Med Wochenschr [Internet]. 2020;145:682–686. Available from: https://dx.doi.org/10.1055/a‑1152‑3469.

13. Lopes RD, Macedo AVS, et al. Effect of Discontinuing vs Continuing Angiotensin‑Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers on Days Alive and Out of the Hospital in Patients Admitted With COVID‑19. JAMA 2021;325:254–264.

14. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. J Hypertens 2018;36:1953–2041.

15. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of ‑Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2017 Nov 13. pii: HYP.0000000000000065. doi: 10.1161/HYP.0000000000000065.

16. Ontarget Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547–1559.

17. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. Prognostic significance of visit‑to‑visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. Lancet 2010;375:895–905.

18. Webb AJ, Fischer U, Mehta Z, Rothwell PM. Effects of antihypertensive‑drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta‑analysis. Lancet 2010;375: 906–915.

19. Choi HK, Soriano LC, Zhang Y, et al. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based case‑control study. BMJ 2012;344:d8190.

20. Gandhi S, Fleet JL, Bailey DG, et al. Calcium‑channel blocker‑clarithromycin drug interactions and acute kidney injury. JAMA 2013;310:2544–2553.

21. Summers EM, Bingham CS, Dahle KW, et al. Chronic eczematous eruptions in the aging: further support for an association with exposure to calcium channel blockers. JAMA Dermatol 2013;149:814–818.

22. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta‑analysis. Lancet 2005;366:1545–1553.

23. Rutten FH, Zuithoff NP, Hak E, et al. Beta‑blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2010;170:880–887.

24. Ames RP. A comparison of blood lipid and blood pressure responses during the treatment of systemic hypertension with indapamide and with thiazides. Am J Cardiol 1996;77:12b–16b.

25. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study). J Hypertens 2003;21:1563–1574.

26. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high‑risk hypertensive patients randomized to angiotensin‑converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–2997.

27. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study. N Engl J Med 2000;342:905–912.

28. Zillich AJ, Garg J, Basu S, et al. Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes: a quantitative review. Hypertension 2006;48:219–224.

29. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, et al. Administration‑time‑dependent effects of doxazosin GITS on ambulatory blood pressure of hypertensive subjects. Chronobiol Int 2004;21:277–296.

30. Corrao G, Nicotra F, Parodi A, et al. Cardiovascular protection by initial and subsequent combination of antihypertensive drugs in daily life practice. Hypertension 2011;58:566–572.

31. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed‑dose combinations improve medication compliance: a meta‑analysis. Am J Med 2007;120:713–719.

32. Brown MJ, McInnes GT, Papst CC, et al. Aliskiren and the calcium channel blocker amlodipine combination as an initial treatment strategy for hypertension control (ACCELERATE): a randomised, parallel‑group trial. Lancet 2011;377:312–320.

33. Dickson M, Plauschinat CA. Compliance with antihypertensive therapy in the elderly: a comparison of fixed‑dose combination amlodipine/benazepril versus component‑based free‑combination therapy. Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:45–50.

34. Oparil S, Melino M, Lee J, et al. Triple therapy with olmesartan medoxomil, amlodipine besylate, and hydrochlorothiazide in adult patients with hypertension: The TRINITY multicenter, randomized, double‑blind, 12‑week, parallel‑group study. Clin Ther 2010;32:1252–1269.

35. O’Rourke MF, Adji A. Guidelines on guidelines: focus on isolated systolic hypertension in youth. J Hypertens 2013;31:649–654.

Zdroj: MPP