Léčba astmatu nabírá nový dech

Mezinárodní síť Global Asthma Network (GAN) vydala roku 2018 v pořadí již třetí Global Asthma Report, dokument, v němž ve spolupráci s dalšími mezinárodními organizacemi sleduje prevalenci astmatu a výskyt jeho komplikací včetně mortality a snaží se navrhovat způsoby, jak péči o pacienty s astmatem neustále zlepšovat.

Astma dle tohoto dokumentu zůstává celosvětovou zdravotní hrozbou, neboť jde o časté chronické onemocnění postihující odhadem 339 milionů osob na celém světě, přičemž denně v jeho důsledku zemře 1 000 pacientů.

Hospitalizace pro astma jsou nepřímým indikátorem rizika závažnějšího průběhu onemocnění, ale také ukazatelem účinnosti léčby. V poslední dekádě došlo v řadě zemí včetně České republiky k významnému poklesu počtu hospitalizací pro astma, stejně jako ke snížení mortality, a astma tak ohrožuje životy a zdraví pacientů především v méně rozvinutých zemích, kde je horší dostupnost péče. Přesto astma není dostatečně léčeno; jak ukazuje např. Fang a kol. (ATS 2019), procento pacientů, kteří dosáhli kontroly astmatu, se snižuje se stoupající tíží choroby. Ve druhém kroku léčby dle GINA (Global Initiative for Asthma) nedosahuje kontroly zhruba 20 % nemocných, v GINA 4 je to 49 % a v GINA 5 téměř 59 % pacientů.

Přímé náklady na léčbu astmatu se zvyšují s jeho závažností a také s mírou jeho kontroly – ukazuje se, že přímé náklady jsou vyšší při léčbě nekontrolovaného astmatu (Bedouch et al., PloS One 2012). Sadatsafavi a kol. (Chest 2014) upozorňují na ekonomické hrozby astmatu v souvislosti s absencemi v zaměstnání, ale i s tzv. prezenteismem, tedy s fyzickou přítomností na pracovišti, ale nízkou pracovní produktivitou v důsledku onemocnění. Podle autorovy populační studie je z tohoto pohledu nejdražší nedostatečně léčebně kontrolované astma, přičemž hlavní podíl na zvýšených nákladech má prezenteismus.

Zajímavou úvahu přináší FitzGerald a kol. (Chest 2014): týká se potřeby behaviorální perspektivy v éře genomiky a proteomiky a vychází z premisy, že společnost se ocitá uprostřed revoluce v biologii člověka a její chápání vývoje přechodu ze zdraví do nemoci je denně přehodnocováno. Proteomika a genomika svádějí k opojné představě, že choroby budou brzy analyzovány do té míry, že prognóza a možnosti léčby budou k dispozici na zcela individualizované úrovni a díky diagnostickým technologiím se umění odběru osobní anamnézy a klinického vyšetření stane zbytečným. Autoři však ujišťují, že lidský a behaviorální faktor zůstanou nezbytnými – není totiž pravděpodobné, že bude objeven gen, který identifikuje pacienty více ohrožené non‑adherencí nebo nižší zdravotní gramotností. Už proto, že multikulturní společnost je realitou ve většině zemí, bude třeba vycházet z tzv. humanomické perspektivy (humanomics perspective). Tento pohled do velké míry souvisí s adherencí k léčbě a s jejím ovlivňováním. Thier a kol. (Managed Care 2008) upozorňují, že podle amerických národních dat pacienti s chronickými onemocněními špatně adherují k léčbě a lékaři zase k doporučeným postupům. U dospělých a dětí s perzistujícím astmatem při léčbě inhalačními kortikosteroidy (ICS) je situace nicméně mnohem lepší ve srovnání např. s ischemickou chorobou srdeční, dyslipidemiemi, srdečním selháním nebo depresemi. Berkmann a kol. (Ann Int Med 2011) publikovali systematický přehled dokládající, že také nízká zdravotní gramotnost ovlivňuje klinické výsledky pacientů (různá úroveň práce s informacemi, horší schopnost užívat léky správně a rozumět instrukcím a psaným informacím, horší schopnost rozumět číslům a pracovat s nimi atd.). Lepší zdravotní gramotnost je spojena s lepší adherencí, lepší kontrolou astmatu a s lepšími výsledky v AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire).

Mnozí odborníci se domnívají, že adherence k léčbě se může stát, více než vývoj stále modernějších a účinnějších léků, pověstnou poslední výspou pacientů s astmatem. Snahy lékařů by se proto měly ubírat směrem k personalizovanému přístupu, k respektování potřeb pacientů a k přijímání a předjímání tradičního chování. Ukazuje se, že sdílené rozhodování při volbě léčebných opatření zlepšuje adherenci, perzistenci a klinické výsledky u špatně kontrolovaného astmatu.

VDECHNE INHALAČNÍ LÉČBA NOVÝ ŽIVOT MANAGEMENTU ASTMATU?

Bronchiální astma je heterogenní onemocnění charakterizované chronickým zánětem a remodelací průdušek, faktory spojenými s jejich hyperreaktivitou a variabilní, a často reverzibilní, obstrukcí. Jak na letošním kongresu European Respiratory Society (ERS) v Madridu připomněl profesor Ashley Woodcock, University of Manchester, Velká Británie, léčba astmatu vyžaduje personalizovaný přístup, v duchu myšlenky Williama Oslera, že dobrý lékař léčí nemoc, ale skvělý lékař léčí pacienta, který je nemocný.

Na počátku je posuzována tíže astmatu odvozená od minimálního stupně farmakoterapie potřebné k dosažení plné kontroly. Tíže astmatu se může v čase měnit, a proto je s ohledem na narůstající možnosti specifické léčby nezbytné určovat také základní fenotyp onemocnění, který vychází z alergologického vyšetření a přítomnosti eozinofilie. Pokud se tyto ukazatele propojí s klinickým vyšetřením, lze eozinofilní astma rozdělit na dva základní fenotypy – eozinofilní alergické astma a eozinofilní nealergické astma. U prvního dominuje přítomnost klinicky významné alergie, eozinofilie v průduškách ustupuje po zavedení preventivní léčby. Astma v tomto případě začíná často v dětství a nezřídka mu předcházejí jiná alergická onemocnění. Hlavním symptomem eozinofilního nealergického astmatu je přítomnost výrazné eozinofilie, astma obvykle začíná až ve středním věku, alergologické vyšetření bývá negativní nebo je alergie bez kauzální vazby na průběh astmatu. Třetí fenotyp neeozinofilního a nealergického astmatu bývá spojen s nadváhou, komorbiditami a ženským pohlavím. U těchto astmatiků chybí jak přítomnost eozinofilie, tak klinicky významné alergie, onemocnění je však doprovázeno bronchiální hyperreaktivitou a typickými příznaky astmatu, začíná s převahou v dospělosti. Na základě populační studie U BIOPRED byly definovány další fenotypy astmatu, T1 až T4. Jak zdůraznil prof. Woodcock, fenotypizace astmatu je nezbytným vodítkem při individualizaci léčby, a to především u těžších forem.

Letos byla publikována nová doporučení GINA pro léčbu astmatu, která přinášejí nejdůležitější změny za posledních 30 let. Z důvodů bezpečnosti např. nejsou dále doporučovány SABA (krátkodobě působící beta‑2 agonisté) jako samostatná léčba. Ačkoli totiž tato terapie poskytuje krátkodobou úlevu od symptomů, není ochranou před závažnými exacerbacemi, a může naopak tyto exacerbace při pravidelném nebo častém podávání vyvolávat. Změn se dočkal také přístup k managementu mírných forem astmatu – léčba by měla být řízena symptomatikou nebo by měly být denně podávány nízké dávky ICS s cílem snížit riziko závažných exacerbací, které by mohly pacienty ohrozit na životě.

Podle doporučení GINA by měla být léčba zahrnující ICS zahájena co nejdříve po stanovení diagnózy astmatu, protože bylo prokázáno, že nízké dávky ICS významně snižují, a to i u mírného astmatu, počet hospitalizací pro astma a úmrtí na astma a jsou velmi účinné v prevenci exacerbací, redukci tíže symptomů, napomáhají zlepšení činnosti plic a působí v prevenci bronchokonstrikce vyvolané fyzickou aktivitou. Pacienti, kteří neužívali ICS a prodělali závažnou exacerbaci, mají dlouhodobě horší plicní funkci než pacienti, kteří dostávali ICS od začátku. U většiny pacientů s astmatem může být léčba kontrolující astma zahájena buď podle potřeby nízkou dávkou ICS‑formoterolu (nebo, není‑li k dispozici, nízkou dávkou ICS, kdykoli se užije SABA), nebo pravidelnou denní nízkou dávkou ICS. Zahájení vyššího stupně léčby (např. ICS ve střední/vysoké dávce nebo kombinace ICS‑LABA v nízké dávce) by mělo být zváženo, pokud má pacient po většinu dní obtěžující příznaky nebo se probouzí s astmatem jednou nebo vícekrát týdně. Pokud se astma iniciálně projevuje jako závažné nekontrolované astma nebo akutní exacerbace, měly by být krátkodobě podány perorální kortikosteroidy (OCS) a zahájena pravidelná léčba středními dávkami inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta agonistů (LABA). Sestupná terapie může být zvažována v případě, že je astma dobře kontrolováno po dobu tří měsíců, nicméně léčba ICS by u dospělých ani u dětí neměla být zcela přerušena.

TROJKOMBINAČNÍ LÉČBA ASTMATU

U pacientů, kteří zůstávají nedostatečně kontrolováni léčbou středními až vysokými dávkami ICS a LABA, je možné dle doporučení GINA zvážit přidání antagonistů muskarinových receptorů (LAMA). Experimentálně byla vytvořena fixní trojkombinace indakaterol (IND, LABA), glykopyrronium (GLY, LAMA) a mometason furoát (MF, ICS), která je podávána jednou denně pomocí aplikátoru Breezhaler. Tato fixní kombinace byla předmětem dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studií druhé fáze. Studie B2208 hodnotila účinky trojkombinace na plicní funkce ve srovnání s terapií ICS salmeterolem podávaným dvakrát denně ve vysoké dávce v kombinaci s flutikason‑propionátem a studie B2209 hodnotila vliv doby podání fixní trojkombinace IND/GLY/MF (ráno vs. večer) na plicní funkce ve srovnání s placebem. Studie B2208 dosáhla primárního cíle, když prokázala zvýšení usilovně vydechnutého objemu za první sekundu (FEV₁) při léčbě IND/GLY/MF (vysoká dávka ICS) o 172 ml a IND/GLY/MF (střední dávka ICS) o 159 ml ve srovnání s komparátorem po 21 dnech terapie. Rovněž studie B2209 dosáhla primárního cíle, když ukázala, že jak ranní, tak večerní podávání IND/GLY/MF (střední dávky ICS) vede ke statisticky významnému a vzájemně srovnatelnému zlepšení v parametru FEV₁ ve srovnání s placebem po 14 dnech léčby.

Klinický program PLATINUM testoval léčbu IND/GLY/MF a IND/MF u více než 7 000 pacientů ve studiích třetí fáze IRIDIUM, PALLADIUM, QUARTZ a ARGON. Studie IRIDIUM zahrnula zhruba 3 000 pacientů s astmatem, kteří byli symptomatičtí navzdory kombinaci ICS/LABA podávané ve středních nebo vysokých dávkách. Primárním cílem bylo prokázat superioritu IND/GLY/MF ve středních nebo vysokých dávkách vůči kombinaci IND/MF. Sledován byl parametr FEV₁ za 26 týdnů a sekundárně výsledek ACQ‑7. Primárního cíle bylo dosaženo, kombinace IND/GLY/MF prokázala superiorní zlepšení funkce plic ve srovnání s komparátorem. Studie PALLADIUM zahrnula přibližně 2 000 nemocných, kteří byli symptomatičtí navzdory léčbě středními nebo vysokými dávkami ICS nebo nízkými dávkami kombinace ICS a LABA. Primárním cílem byla superiorita středních nebo vysokých dávek IND/MF ve srovnání s korespondujícími dávkami MF (hodnotil se FEV₁ za 26 týdnů léčby). Primárního cíle bylo dosaženo, fixní kombinace IND/MF byla superiorní vůči MF. Testovaná kombinace byla podávána formou již zmíněného Breezhaleru a prokázala jeho účinnost a bezpečnost. Výsledky studie PALLADIUM jsou v souladu s výsledky studie QUARTZ, která na vzorku 800 pacientů testovala účinnost stejné kombinace IND/MF vůči MF jen v nízkém dávkování.

ANTI‑IGE TERAPIE DNES A V BUDOUCNOSTI

Již bylo řečeno, že astmatem trpí na celém světě více než 330 milionů osob. V závislosti na věku, ve kterém onemocnění propuklo, má 60–94 % z nich alergické astma. Pro fenotyp alergického astmatu je typický začátek v mladším věku, symptomy souvisejí s expozicí alergenu, u nemocného jsou přítomny komorbidity alergické etiologie, kožní prick testy jsou pozitivní a astma je zprostředkováno imunoglobulinem E (IgE). Toto astma odpovídá na léčbu glukokortikoidy a humanizovanou anti‑IgE monoklonální protilátkou omalizumabem. Již v doporučeních GINA z roku 2007 byla do farmakoterapie pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, u nichž není možné dosáhnout kontroly nad onemocněním ani léčbou vysokými dávkami ICS a LABA nebo u nichž je třeba k uvedení nemoci pod kontrolu (včetně předcházení exacerbacím) dlouhodobá léčba systémovou kortikoterapií, zařazena biologická léčba omalizumabem. Léčba směřuje k pacientům s častými denními a nočními symptomy, popřípadě s těžkými exacerbacemi astmatu navzdory uvedené terapii. Omalizumab je aplikován podkožně v pravidelných dvou‑ až čtyřtýdenních intervalech. Dávka a frekvence podávání jsou individuální a jsou určeny hodnotou výchozího celkového imunoglobulinu E (IgE) a hmotností pacienta. Lék je indikován u pacientů s koncentrací IgE v rozmezí 30‒1 500 IU/ml. Omalizumab jako nekortikoidní terapie s protizánětlivým působením u alergického typu těžkého perzistujícího astmatu je z hlediska dlouhodobé prognózy lékem první volby před zahájením léčby perorálními kortikosteroidy. Omalizumab má za sebou 15 let klinického testování u populace dětských a dospělých pacientů s astmatem a publikovány již byly i studie z reálné klinické praxe – RWE (např. eXpeRience, PERSIST, APEX nebo EXCELS), které při dlouhodobé léčbě potvrdily vliv na snížení výskytu exacerbací, symptomů, redukci potřeby OCS nejméně o 43 % a zlepšení kvality života a kontroly astmatu. Pozoruhodným zjištěním studií z reálné klinické praxe bylo, že až u 90 % pacientů nedošlo během dvou let léčby omalizumabem k žádné závažné a klinicky relevantní exacerbaci astmatu. V letošním roce byl publikován systematický přehled (MacDonald et al., Expert Review of Clinical Immunology 2019) 42 RWE studií s omalizumabem podávaným pacientům se závažným alergickým astmatem mezi roky 2008 až 2018. Studie zahrnula téměř 9 400 pacientů z 35 zemí a potvrdila, že omalizumab zlepšuje funkci plic, snižuje riziko vzniku exacerbací, zlepšuje kontrolu astmatu, redukuje potřebu OCS, zlepšuje kvalitu života a také snižuje počet návštěv pohotovostí a hospitalizací kvůli astmatu. Výhodou omalizumabu je snadný algoritmus léčby zvládnutelný i v domácích podmínkách, dobrá snášenlivost a indikace také u dětí ve věku od šesti let.

Studie STELLAIR (Humbert et al., Eur Respir J 2018) měla za cíl zhodnotit důležitost počtu eozinofilů v krvi stanoveného rok před léčbou omalizumabem v predikci léčebné odpovědi na tuto monoklonální protilátku u více než sedmi set dospělých pacientů a 149 dětských pacientů se závažným alergickým astmatem. Retrospektivní RWE studie byla provedena ve Francii mezi roky 2015 a 2016. Odpověď na léčbu omalizumabem byla hodnocena na základě tří kritérií: hodnocení lékaře, snížení výskytu exacerbací během jednoho roku o 40 a více procent a kombinace obou kritérií. Počet eozinofilů v krvi činil ≥ 300 buněk/μl u 52 % dospělých a téměř 74 % dětí. Podle lékaře bylo 67 % dospělých pacientů a 77 % dětí respondéry, 71 % dospělých a 79 % dětí dosáhlo ≥ 40% redukce výskytu exacerbací. S použitím kombinovaného kritéria byl počet odpovědí u dospělých 58,4 % při množství eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl a 58,1 % při eozinofilii < 300 buněk/μl. Studie tedy prokázala, že velká část pacientů se závažným alergickým astmatem má eozinofilii s počtem ≥ 300 buněk/μl a že omalizumab dosahuje srovnatelné léčebné účinnosti u pacientů s různým počtem eozinofilů v krvi.

Omalizumab byl testován rovněž u dalších onemocnění spojených s mediací IgE, jako je např. chronická spontánní urtikarie, chronická rinosinusitida s nosními polypy, alergická rinitida nebo potravinové alergie. Ukázalo se, že léčba omalizumabem může snižovat polypové skóre (Gevaert et al., JACI 2013), zmírňovat nosní a oční symptomatologii při závažné alergické rýmě (Okubo et al., JACI 2019) a v monoterapii nebo jako přídatná léčba k imunoterapii mírnit reakce na alergeny, jako jsou ořechy, mléko, vejce nebo další potraviny.

Zdroj: MT