Léčba diabetického pacienta v 21. století - Proč je dobré používat inhibitory ACE

Úvod

Dostupné statistické údaje ukazují, že v posledních dvaceti letech došlo v České republice ke zdvojnásobení počtu diabetiků a jejich počet i nadále výrazně stoupá. Podle epidemiologických údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR bylo v České republice k 31. 12. 2008 hlášeno celkem 760 470 diabetiků, z nichž 706 150 (92,8 %) bylo klasifikováno jako diabetici 2. typu. Zbývající část pacientů připadá na diabetes mellitus 1. typu, respektive další méně frekventní typy diabetu (gestační diabetes, diabetes typu MODY, diabetes při onemocněních pankreatu a další). Znamená to, že diabetes 2. typu se rozhodujícím způsobem podílí na výskytu dlouhodobých komplikací provázejících toto onemocnění. Podobně alarmující je nárůst počtu pacientů s obezitou často kombinovanou s dalšími patofyziologickými odchylkami v rámci tzv. metabolického syndromu neboli syndromu inzulinové rezistence.

Tento syndrom je tvořen kombinací obezity (zejména viscerální), inzulinové rezistence/diabetes mellitus 2. typu, arteriální hypertenze, dyslipidémie a řady dalších souvisejících metabolických odchylek. Přítomnost metabolického syndromu je z klinického hlediska velmi významná, protože výrazně zvyšuje riziko vzniku aterosklerózy a jejích komplikací.1

Příčiny nárůstu výskytu metabolického syndromu jsou komplexní a jednoznačně multifaktoriální.2,3 Patofyziologicky je za primární odchylku považována inzulinová rezistence, která posléze vede nejen ke vzniku diabetes mellitus 2. typu, ale spolupodílí se i na etiopatogenezi přidružených onemocnění včetně arteriální hypertenze.

Cílem tohoto sdělení je shrnout mechanismy, jakými inhibice systému renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS) vede k pozitivním metabolickým změnám a snížení krevního tlaku u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a probrat klinické důsledky těchto účinků. Snížení incidence diabetes mellitus 2. typu bylo popsáno nejen po podávání inhibitorů angiotensin‑konvertujícího enzymu (ACE), ale v řadě studií také po podání sartanů (blokátorů receptoru AT1 pro angiotensin II). Zde se budeme věnovat pouze účinkům inhibitorů ACE. Zájemce o podrobnější informace o vlivu sartanů na incidenci diabetu a další metabolické parametry odkazujeme na články věnující se podrobně této tematice.6

Systém renin‑angiotensin‑aldosteron

Systém renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS) je významným regulačním systémem v řízení systémového krevního tlaku a vodní a minerálové rovnováhy. Složky RAAS jsou produkovány v řadě různých tkání a orgánů, kde mají mnoho důležitých lokálních účinků. Jejich nadprodukce se podílí mimo jiné na patologických změnách struktury a funkce těchto orgánů. Renální RAAS se podílí na fibrotické přestavbě v ledvinách u zánětlivých a metabolických onemocnění, pro která je v současné době s dobrým terapeutickým efektem využívána farmakologická blokáda RAAS.7 V experimentu vedla blokáda RAAS k částečnému potlačení hypertrofie srdečního svalu, vyvolané pravděpodobně přímým vlivem lokálního angiotensinu II u hypertenzních, ale i normotenzních zvířat.8

Kromě úzké souvislosti RAAS s rozvojem arteriální hypertenze existuje řada mechanismů propojujících RAAS s regulací inzulinové senzitivity a metabolismu glukózy.9 Zvýšená aktivace RAAS vedoucí k nadprodukci angiotensinu II má výrazné systémové vasokonstrikční účinky v řadě tkání a orgánů včetně pankreatu. Předpokládá se, že snížené prokrvení pankreatu může vést i k poklesu perfuze β‑buněk a opoždění sekrece inzulinu v důsledku zvýšení glykémie. Angiotensin II částečně potlačuje inzulinem vyvolanou tyrosinovou fosforylaci a aktivaci fosfatidylinositol 3‑kinázy, a vede tak ke vzniku postreceptorové inzulinové rezistence. Vede také ke zvýšené tvorbě volných kyslíkových radikálů, které aktivují prozánětlivé kinázy opět s negativním vlivem na signální inzulinovou kaskádu.

Rovněž aldosteron, poslední složka RAAS, vede řadou přímých i nepřímých mechanismů ke zhoršení inzulinové senzitivity. Mezi mechanismy účinku zhoršení inzulinové senzitivity patří aldosteronem indukovaná hyperkalémie a aktivace prozánětlivých dějů v cévní stěně stimulací MAP (mitogen‑activated protein) kináz a/nebo indukcí zvýšeného oxidačního stresu. Právě u pacientů s primárním hyperaldosteronismem s výrazně zvýšenými koncentracemi aldosteronu byla opakovaně prokázána systémová inzulinová rezistence.10 Operační léčba primárního hyperaldosteronismu pak vede nejen ke zlepšení inzulinové senzitivity, ale i endoteliální dysfunkce.11 Kromě přímého vlivu zvýšené aktivace RAAS na kardiovaskulární systém se velmi významná zdá být i nadprodukce komponent RAAS v tukové tkáni.7

Tuková tkáň a arteriální hypertenze

Sekrece angiotensinogenu a exprese mRNA pro angiotensin byla nalezena v tukové tkáni potkana a později i v lidské tukové tkáni, v primokultuře adipocytů a v preadipocytech. 7

Tvorba angiotensinu II v lidských preadipocytech se zvyšuje během diferenciace adipocytů¹² a podání inhibitoru ACE captoprilu tuto tvorbu potlačuje13 V lidských adipocytech je exprese angiotensin‑konvertujícího enzymu výraznější ve viscerální tukové tkáni ve srovnání se subkutánní. 7

U potkaních modelů s obezitou indukovanou dietou a arteriální hypertenzí byla zjištěna vyšší exprese angiotensinu II ve srovnání se štíhlými zvířaty. Angiotensin II vznikající v tukové tkáni přímo inhibuje diferenciaci adipocytů, což může potenciálně vést ke snížení počtu adipocytů a snížení kapacity tukové tkáně k ukládání lipidů.14 V našich studiích jsme prokázali, že podávání inhibitoru ACE ramiprilu u myší vede nejen k potlačení rozvoje dietou indukované obezity, ale i ke snížení lokální zánětlivé reakce v tukové tkáni. Tyto pozitivní metabolické účinky naopak nebyly vůbec přítomny u transgenních A‑ZIP/F‑1 myší, které zcela postrádají bílou tukovou tkáň. Tato zjištění svědčí pro skutečnost, že lokální systém renin‑angiotensin v tukové tkáni velmi pravděpodobně hraje roli v regulaci systémové inzulinové senzitivity a metabolismu glukózy.

Rovněž u pacientů s obezitou a arteriální hypertenzí byla opakovaně popsána zvýšená exprese komponent RAAS v tukové tkáni zejména ve viscerálním kompartmentu. V naší studii jsme zjistili, že akutní stres typu kardiochirurgické operace vede ke zvýšení exprese angiotensinogenu v epikardiální tukové tkáni, což svědčí pro možnost, že se systém renin‑angiotensin v tukové tkáni může podílet i na vzniku inzulinové rezistence u kriticky nemocných pacientů.15

Z experimentálních studií i z řady studií klinických (viz níže) vyplývá, že inhibice systému renin‑angiotensin‑aldosteron nejen velmi účinně snižuje krevní tlak, ale má také řadu pozitivních vlivů na inzulinovou rezistenci a další metabolické parametry. Obecně se tak inhibitory ACE, popř. jiné látky blokující RAAS, jeví jako velmi vhodná antihypertenziva především u pacientů s obezitou, inzulinovou rezistencí či diabetem 2. typu a s dalšími složkami metabolického syndromu.

Léčba diabetického pacienta ve 21. století: jak nejúčinněji snížit kardiovaskulární riziko?

Vzhledem k epidemiologicky zjevné souvislosti mezi hyperglykémií, respektive koncentrací glykovaného hemoglobinu, a rizikem kardiovaskulárních komplikací by se dalo předpokládat, že těsná kompenzace diabetu povede jak ke snížení mikrovaskulárních, tak i makrovaskulárních komplikací. Skutečnost doložená výsledky klinických studií je poněkud složitější. Prakticky ve všech studiích bylo prokázáno, že těsná kompenzace diabetu vede ke snížení mikrovaskulárních komplikací (především diabetické nefropatie, respektive retinopatie).

Z výsledků dlouhodobých studií (UKPDS, DCCT) a ze sledování pacientů i po ukončení vlastních studií vyplývá, že snížení makrovaskulárních komplikací lze očekávat pouze v případě těsné kompenzace diabetu již od počátku onemocnění.16 V tomto případě dochází ke snížení kardiovaskulární morbidity i mortality, která přetrvává i po ukončení studií, kdy se již kompenzace diabetu v původně intenzivně léčené skupině neliší od původně méně intenzivně léčené skupiny.

Naopak intezivní léčba a těsná kompenzace dlouhodobě neuspokojivě kompenzovaných diabetiků vede podle výsledků dosud ukončených studií pouze ke snížení mikrovaskulárních, nikoli však makrovaskulárních komplikací (přinejmenším nikoli v časovém horizontu kolem pěti let, po který byli pacienti ve většině těchto studií sledováni).

Příliš těsná kompenzace diabetu může být naopak u dlouhodobě neuspokojivě kompenzovaných diabetiků s rozvinutými komplikacemi někdy riziková, především pro častější výskyt hypoglykémie.17

Ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality je tak u těchto pacientů možné docílit především účinnou léčbou přidružených onemocnění, tedy arteriální hypertenze a dyslipidémie, resp. preventivním snížením trombogenního rizika antiagregační léčbou. Zde se budeme podrobněji věnovat léčbě arteriální hypertenze. Rozsáhlé studie s antihypertenzivy a jejich podáváním u pacientů s diabetem, resp. metabolickým syndromem, jednoznačně prokázaly, že ovlivnění kardiovaskulárního rizika nezávisí pouze na míře poklesu krevního tlaku, ale také na typu antihypertenziva, které bylo použito.

Komplikované patofyziologické důsledky zvýšené aktivace systému renin‑angiotensin‑aldosteron byly podrobněji popsány výše. Není tedy překvapivé, že právě látky snižující nadměrnou aktivaci tohoto systému typicky se vyskytující u diabetiků 2. typu jsou u těchto pacientů z hlediska ovlivnění kardiovaskulárních komplikací nejúčinnější. Celá řada studií zaměřená na podávání inhibitorů ACE pacientům s obezitou a dalšími rizikovými faktory vzniku diabetu prokázala, že tato léčba vede nejen k významnému poklesu krevního tlaku a snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, ale také k poklesu výskytu nově vzniklého diabetu 2. typu (např. studie CAPP, HOPE, ALLHAT atd.) (přehled viz citace 6). Do studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) byli zařazeni pacienti starší 55 let s aterosklerotickým cévním postižením, z nichž pouze 47 % mělo hypertenzi a 53 % byli normotenzní pacienti s diabetem a dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem. 18 V průběhu pěti let jim byl podáván buď ramipril v dávce 10 mg, nebo placebo. Bylo zjištěno, že kromě kardioprotektivního účinku byla zaznamenána i nižší incidence diabetu ve skupině léčené ramiprilem (3,6 %) oproti placebové skupině (5,4 %), což představuje 30% ochranný účinek.6 Z hlediska kardiovaskulárních účinků došlo v této studii při podávání ramiprilu k poklesu rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 26 %, ke snížení výskytu infarktu myokardu o 20 % a ke snížení výskytu cévních mozkových příhod o 32 %. Výsledky u podskupiny diabetiků byly srovnatelné se skupinou nediabetiků. Za zmínku stojí také fakt, že některé antiaterosklerotické účinky ramiprilu (např. změna intimo‑mediální tloušťky karotid) byly závislé na dávce a k jejich dosažení byla nutno podat 10 mg ramiprilu.

Celkové snížení kardiovaskulárního rizika bylo vyšší, než by odpovídalo snížení krevního tlaku. Výsledky studie tak svědčí pro komplexní protektivní účinky ramiprilu nad rámec antihypertenzního působení. Signifikatní snížení celkové mortality a rizika kardiovaskulárního úmrtí o 14, resp. 18 %, bylo u diabetiků 2. typu popsáno i v nedávno publikovaných výsledcích hypertenzní větve studie ADVANCE při podávání fixní kombinace perindoprilu s indapamidem.19

Na otázku prevence diabetu při podávání inhibitorů ACE byla primárně zaměřena studie DREAM provedená u 5 269 pacientů se zvýšenou glykémií na lačno nebo s poruchou glukózové tolerance. V této studii podávání ramiprilu v dávce 15 mg po dobu tří let neovlivnilo významně incidenci diabetes mellitus, vedlo však ke zvýšení počtu pacientů, u kterých došlo k úpravě zvýšené glykémie na lačno nebo poruchy glukózové tolerance do pásma normoglykémie.20

Předpokládá se, že mechanismem pozitivních účinků inhibitorů ACE je nejen účinné snížení krevního tlaku, ale i zablokování tkáňového působení angiotensinu II. Z metabolického hlediska se jako zásadní jeví především blokáda působení angiotensinu II v tukové tkáni, která je velmi pravděpodobně zodpovědná za zlepšení inzulinové senzitivity a snížení incidence diabetes mellitus 2. typu.

Závěr

Snížení kardiovaskulárního rizika u pacientů s diabetes mellitus 2. typu je zcela zásadním úkolem všech lékařů, kteří o tyto pacienty pečují. Kromě včasné diagnózy diabetes mellitus a jeho intenzivní léčby již od počátku onemocnění je neméně důležitá komplexní léčba dalších onemocnění, především dyslipidémie a arteriální hypertenze. Při léčbě arteriální hypertenze je důležité nejen dosažení cílových hodnot krevního tlaku, ale také volba vhodného antihypertenziva s pozitivními metabolickými účinky.

Antihypertenzivem první volby jsou u pacientů s diabetes mellitus 2. typu inhibitory ACE, které by měly být podávány pokud možno v maximální tolerované dávce. Podávání inhibitorů ACE vede nejen k účinnému poklesu krevního tlaku a kardiovaskulární mortality a morbidity, ale významným způsobem předchází také výskytu dalších komplikací, včetně snížení rizika vzniku diabetes mellitus 2. typu.

Poděkování: Originální studie autora citované v tomto článku bylo podporováno grantem IGA NS10024‑4.

LITERATURA

1. Reaven G. Metabolic syndrome: pathophysiology and implications for management of cardiovascular
disease. Circulation 2002;106:286–288.
2. Blonde L. Current challenges in diabetes management. Clin Cornerstone 2005;7(Suppl 3):S6–17.
3. Svačina S, Owen K. Syndrom inzulinové rezistence. Praha: Triton, 2003.
4. Morino K, Petersen KF, Shulman GI. Molecular mechanisms of insulin resistance in humans and their
potential links with mitochondrial dysfunction. Diabetes 2006;5(Suppl 2):S9–S15.
5. Rosolova H. The sympathetic nervous system and insulin resistance. Vnitr Lek 2003;49:61–65.
6. Scheen AJ. Prevention of type 2 diabetes mellitus through inhibition of the renin‑angiotensin system.
Drugs 2004;64:2537–2565.
7. Engeli S, Negrel R, Sharma AM . Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin‑angiotensin
system. Hypertension 2000;35:1270–1277.
8. Mazzolai L, Nussberger J, Aubert JF, et al. Blood pressure‑independent cardiac hypertrophy induced by
locally 9. activated renin‑angiotensin system. Hypertension 1998;31:1324–1330.
9. McGuire DK, Winterfield JR, Rytlewski JA, Ferrannini E. Blocking the renin‑angiotensin‑aldosterone
system to prevent diabetes mellitus. Diab Vasc Dis Res 2008;5:59–66.
10. Sindelka G, Widimsky J, Haas T, et al. Insulin action in primary hyperaldosteronism before and after
surgical or pharmacological treatment. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000;108:21–25.
11. Strauch B, Petrak O, Zelinka T, et al. Adrenalectomy improves arterial stiffness in primary aldosteronism.
Am J Hypertens 2008;21:1086–1092.
12. Schling P, Mallow H, Trindl A, Loffler G. Evidence for a local renin angiotensin system in primary cultured
human preadipocytes. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23:336‑341.
13. Harp JB, DiGirolamo M. Components of the renin‑angiotensin system in adipose tissue: changes with
maturation and adipose mass enlargement. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1995;50:B270–276.
14. Cooper ME. The role of the renin‑angiotensin‑aldosterone system in diabetes and its vascular complications.
Am J Hypertens 2004;17:16S–20S.
15. Roubicek T, Dolinkova M, Blaha J, at al. Increased angiotensinogen production in epicardial adipose
tissue during cardiac surgery: possible role in a postoperative insulin resistance. Physiol Res 2008;
57:911–917.
16. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood‑glucose control with metformin
on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:
854–865.
17. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular
events: implications of the ACC ORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: a position statement of the
American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation
and the American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2009;53:298–304.
18. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin‑converting‑enzyme inhibitor, ramipril, on
cardiovascular events in high‑risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators.
N Engl J Med 2000;342:145–153.
19. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients
with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560–2572.
20. Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC, et al. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med
2006;355:1551–1562.

Zdroj: Medicína po promoci